Un estudio devela el mecanismo que lleva al síndrome respiratorio agudo grave asociado a la malaria

En ratones, investigadores de la Universidad de São Paulo (Brasil) pusieron a prueba una intervención terapéutica que disminuyó la mortalidad provocada por la enfermedad. Estos hallazgos allanan el camino hacia la búsqueda de nuevos tratamientos en humanos.

Por Luciana Constantino | Agência FAPESP – Experimentos con ratones realizados en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, revelaron uno de los mecanismos que desembocan en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) provocado por la malaria. Este tipo de complicación carece de diagnóstico precoz y su mortalidad alcanza al 80 % de los pacientes afectados.

El referido estudio, publicado en la revista Cell Death & Disease, también mostró que la intervención en este proceso puede reducir la mortalidad, abriendo así un camino hacia la concreción de trabajos en busca de nuevos tratamientos en humanos.

Las pruebas se realizaron con ratones conocidos como DBA/2 infectados con el parásito Plasmodium berghei ANKA. Este modelo mimetiza diversos aspectos del síndrome humano, tales como edema pulmonar, hemorragias, derrame pleural e insuficiencia de oxígeno en la sangre (hipoxemia).

En el artículo, los científicos describen que la apoptosis (una especie de muerte celular programada) contribuye al desarrollo del síndrome al facilitar la rotura de la barrera alvéolo-capilar de los pulmones, donde se produce el intercambio de dióxido de carbono por oxígeno.

Sucede que, tras la apoptosis, ocurre un aumento de la permeabilidad vascular provocado por el contacto de los eritrocitos (glóbulos rojos) infectados con las células que revisten los vasos sanguíneos (endoteliales). Esas células se separan y agrandan los “agujeros” existentes entre ellas, permitiendo así el paso de líquido hacia el medio extravascular y provocando el edema pulmonar.

Los ratones con SDRA exhibieron una mayor cantidad de apoptosis tanto en las células endoteliales como en las células inflamatorias (leucocitos) cuando se los comparó con los animales que no desarrollaron el síndrome y con los no infectados con el Plasmodium (el grupo de control).

De acuerdo con la investigación, las caspasas (la familia de proteínas que regulan los procesos de muerte celular e inflamación) son las responsables de los mecanismos de muerte celular. Al concretar el tratamiento con un inhibidor de caspasas, el ZVAD-fmk, el grupo observó una merma de la apoptosis y una disminución de la formación de edema. De este modo, se registró entonces un declive de la mortalidad de los animales enfermos, que experimentaron una mejoría en lo que hace a su capacidad respiratoria y de las lesiones pulmonares.

“Aparte de aportar a la comprensión de uno de los mecanismos que derivan en el síndrome de dificultad respiratoria aguda y al aumento de la permeabilidad vascular, demostramos que la intervención en este proceso puede contribuir para lograr una disminución de la mortalidad en los casos de malaria, que es bastante alta”, dice sintetizando Sabrina Epiphanio, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP y directora del estudio, en declaraciones concedidas a Agência FAPESP.

Las primeras autoras del artículo, Michelle Klein Sercundes y Luana dos Santos Ortolan, fueron alumnas de Epiphanio en sus estudios de posgrado (maestría, doctorado y posdoctorado). El grupo, que incluye también a investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP) y de la Universidad Federal del ABC (UFABC), contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de cinco proyectos (13/20718-3, 15/06106-0, 20/06747-4, 20/03175-0 y 20/03163-1).

“No existen muchos estudios in vivo sobre este tipo de síndrome respiratorio. Pocos grupos trabajan en esta línea, de allí lo inédito de los resultados obtenidos”, afirma Epiphanio, quien investiga el tema desde hace casi 15 años.

El SDRA asociado a la malaria es una enfermedad grave que afecta a entre el 5 % y el 20 % de las personas infectadas con Plasmodium, de las cuales alrededor del 80 % muere aun cuando se las somete a tratamientos hospitalarios en terapia intensiva. La patogénesis de la enfermedad, es decir, la forma en que infecta al organismo, aún ha sido poco explorada y no existen estudios de detección precoz de este problema. A esto se les suman las dificultades para investigar en seres humanos.

Nuevos casos

“El síndrome respiratorio agudo provocado por la malaria es parecido al del COVID-19”, explica la profesora.

A causa de la pandemia, los programas de prevención, diagnóstico y tratamiento del paludismo se vieron interrumpidos en diversos países, lo que resultó en un aumento de casos y de muertes entre 2019 y 2020. Un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) registra 14 millones de nuevos registros de malaria y 69 mil muertes, con las dos terceras partes de las defunciones ocurridas como consecuencia de esas suspensiones.

La enfermedad, presente en 97 países considerados como zonas endémicas, pone en riesgo al 40 % de la población mundial. En Brasil, el 99 % de los casos de paludismo se concentra en la región amazónica. En 2020, fueron más de 140 mil registros autóctonos en el país, de los cuales el 80 % se confirmó en 37 municipios, de acuerdo con un informe del Ministerio de Salud nacional. En ese período se produjeron 42 muertes.

El agente causal de la malaria o paludismo, considerada una de las enfermedades infecciosas que más afectan a la humanidad, es el Plasmodium, protozoo del cual se conocen cinco tipos distintos. Los más prevalentes son el falciparum –el más agresivo y para el cual se aprobó recientemente una vacuna– y el vivax, responsable del 84 % de los registros en Brasil. Todos pueden llevar a los pacientes a desarrollar el SDRA.

La transmisión se concreta a través de las picaduras de las hembras de mosquitos Anopheles cuando están infectadas. Y las manifestaciones clínicas son fiebre alta, escalofríos, temblores, sudoración y cefalea. Algunas personas también padecen náuseas, vómitos, cansancio y falta de apetito. El tratamiento se realiza con medicamentos antipalúdicos –suministrados en Brasil por el Sistema Único de Salud (SUS), la red nacional de salud pública– que impiden el desarrollo del parásito.

Puede leerse el artículo intitulado Blockade of caspase cascade overcomes malaria-associated acute respiratory distress syndrome in mice en el siguiente enlace: https://www.nature.com/articles/s41419-022-04582-6.