Un estudio revela el mecanismo que agrava la tuberculosis y acorta la sobrevida

Los linfocitos T CD4+ son células importantes para la respuesta inmunológica durante las infecciones pulmonares, pero cuando surgen en exceso pueden causarles daños a estos órganos. Mediante experimentos con ratones, investigadores de la Universidad de São Paulo, en Brasil, descubrieron la causa de esta respuesta exagerada

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Los linfocitos T CD4+ han sido ampliamente descritos en la literatura científica por su importante rol en la respuesta inmunológica durante las infecciones pulmonares. Pero una investigación publicada en la revista Cell Reports ha demostrado ahora que una acumulación excesiva de estas células de defensa en los tejidos pulmonares –responsables de los intercambios gaseosos esenciales para la respiración– aparece asociada a daños en los pulmones en lugar de ejercer una función protectora. 

Este descubrimiento, realizado en modelos de ratones con tuberculosis virulenta e influenza, señala la existencia de una “cantidad ideal” de los linfocitos en el tejido pulmonar con el fin de asegurar el buen desenlace de la enfermedad. Y abre perspectivas para la concreción de intervenciones terapéuticas tendientes a disminuir su impacto en el hospedador sin afectar la capacidad del sistema inmunológico para combatir la infección. Incluso cantidades reducidas de células T CD4+ en los pulmones se mostraron suficientes para proteger contra la tuberculosis, por ejemplo.

Los investigadores observaron que la acumulación de los linfocitos en el tejido pulmonar está mediada por un tipo específico de receptor llamado P2RX7, capaz de detectar la presencia de ATP (las siglas en inglés de trifosfato de adenosina) extracelular. El ATP posee una función energética en las células, pero en contextos de estrés o de daño tisular se lo libera en el medio exterior y actúa como una señal de peligro para las células de defensa; y en algunos casos induce una respuesta excesiva.

El P2RX7 induce la acumulación excesiva de linfocitos, aumentando la expresión de CXCR3, un receptor de quimioquinas (proteínas que actúan como señales químicas en el sistema inmunitario atrayendo a células específicas hacia áreas en donde son necesarias). Según este estudio, la acumulación de T CD4+ en los pulmones inducida por la activación del P2RX7 está relacionada con el agravamiento de la patología y con el acortamiento de la sobrevida de los animales.

“Cuando ese ATP se encuentra en el medio extracelular, es reconocido como una señal de daño por el sistema inmunitario, ya que estas moléculas que deberían estar dentro de las células han salido. Diversos estudios venían demostrando la importancia del mismo en el desarrollo de las formas graves de tuberculosis, pero aún no se sabía cuáles eran los mecanismos y específicamente que células lo expresaban más. Partimos de allí para poner en marcha la investigación, pero siempre tuvimos la intención de mejorar la respuesta de esas células. Lo que no esperábamos era que, si sacásemos el receptor bloqueando el reconocimiento del ATP, habría una mejoría y no un empeoramiento”, le comenta a Agência FAPESP el doctor en inmunología Igor Santiago-Carvalho, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil.

Santiago-Carvalho es el autor principal del artículo y trabajó bajo la dirección de la profesora Maria Regina D’Imperio Lima, quien viene investigando inmunología celular principalmente con relación al paludismo, la enfermedad de Chagas y la tuberculosis, desde hace más de 20 años. “Cuanto más logremos entender acerca de cuáles son los principales ‘jugadores’ en el balance entre una respuesta inmunitaria deficitaria, una óptima y una excesiva, mayores serán las chances de manipular esa respuesta mediante la acción de fármacos y tratamientos tendientes a obtener un mejor control y un mejor desenlace de la enfermedad”, afirma D’Imperio Lima.

De acuerdo con la profesora, los linfocitos T son players importantes en este proceso debido a su capacidad para estimular y regular la respuesta inmunitaria. “Por eso procuramos entender cuáles son las vías de señalización que influyen sobre ese balance. Durante el proyecto nos percatamos de que cuando el tejido se encuentra muy perjudicado termina liberando una gran cantidad de señales de daño. Nos preocupamos particularmente con el ATP y vimos que la cantidad de linfocitos T que entran en el tejido al detectar la presencia de esa molécula fue excesiva, lo que induce una respuesta inflamatoria intensa y perjudicial. En algunos casos, llega a derivar en un proceso de fibrosis en el pulmón. Puede resultar interesante interferir en esa vía de señalización a los efectos de disminuir los daños causados por la respuesta inmune excesiva contra la infección”, añade.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un Proyecto Temático a cargo de D’Imperio Lima, aparte de una beca de doctorado directo otorgada a Santiago-Carvalho.

La gravedad

La tuberculosis aún es considerada como un importante problema de salud pública, agravado recientemente por la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. Esta dolencia, infecciosa y transmisible, afecta prioritariamente a los pulmones.

Sus síntomas más comunes son la tos seca continua, que al cabo de cuatro semanas puede generar secreción, cansancio excesivo, fiebre baja, sudoración nocturna, falta de apetito y adelgazamiento pronunciado.

El retraso en el comienzo del tratamiento, la alta virulencia de las cepas y la susceptibilidad del paciente contribuyen a la severidad del caso, a menudo asociada a una respuesta inflamatoria deletérea, lo que deriva en una dificultad respiratoria e incluso en necrosis pulmonar. El tratamiento se efectúa a base de antibióticos durante seis meses: no puede abandonárselo ni perderse la irregularidad.

Los nuevos casos diagnosticados de tuberculosis fueron récord en el mundo en 2022, con 7,5 millones de registros, lo que constituye la mayor cifra desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) puso en marcha el monitoreo global en 1995. Este aumento se le adjudicó a la expansión de los servicios de diagnóstico y tratamiento.

El futuro

El estudio al que aquí se alude, inicialmente proyectado para trabajar con tuberculosis, también puso a prueba el papel del P2RX7 específico para T CD4+ en ratones infectados con influenza. El resultado fue similar.

“Esto orientó bastante lo que estoy haciendo al seguir estudiando de qué manera las señales de daño controlan las respuestas inmunes. En el artículo arribamos a la conclusión de que los linfocitos T CD4+ pueden ser patogénicos. Ahora pretendemos entender qué causa el aumento de esta patogenia para así definirla y demostrar los mecanismos inherentes a ello, para poder aplicarlos a otras enfermedades. Al entender las características de esas células que terminan por inducir una respuesta tan fuerte a punto tal de dañar el tejido, es posible buscar alternativas terapéuticas”, explica Santiago-Carvalho.

Actualmente, el investigador trabaja en el Departamento de Inmunología de la Mayo Clinic (Estados Unidos), en el laboratorio del investigador Henrique Borges da Silva, coautor del estudio.

Puede leerse el artículo T cell-specific P2RX7 favors lung parenchymal CD4+ T cell accumulation in response to severe lung infections en el siguiente enlace: www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01460-2#%20.