Un estudio revela los mecanismos inmunológicos de cura de la esclerosis sistémica

La investigación, a cargo de un doctorando de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, en Brasil, recibió cuatro premios en 2016

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune caracterizada por el ataque del sistema inmunológico contra el tejido conjuntivo. Su síntoma más evidente es la pérdida de elasticidad y la rigidez de la piel. Pero en sus formas más graves, puede ocurrir también una falencia de las funciones renal, pulmonar y cardíaca que lleven al paciente a la muerte.

El tratamiento convencional con drogas inmunosupresoras genera una alta incidencia de efectos colaterales y un bajo índice de éxito. Los pacientes en su gran mayoría no responden bien, y en los casos más graves, la mortalidad, –pasados cinco años del diagnóstico–, puede llegar al 50%. De allí el interés en el desarrollo de terapias alternativas tales como el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Valiéndose del vocabulario de la informática, los estudiosos caracterizan a este procedimiento alternativo como un resetting: se “apaga” enteramente el sistema inmunológico y luego se lo “enciende” nuevamente, para que pase a funcionar adecuadamente.

En un estudio realizado en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, se investigó de qué manera este tipo de trasplante es capaz de producir un nuevo sistema inmunológico. Y por qué los pacientes en su mayoría responden positivamente al procedimiento, pero no todos. La investigación a cargo de un doctorando Lucas Coelho Marlière Arruda, bajo la dirección de la profesora Maria Carolina de Oliveira Rodrigues, contó con el apoyo de la FAPESP y se intituló “Estudio de los mecanismos inmunológicos implicados en la respuesta terapéutica de pacientes con esclerosis sistémica al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.”

Este trabajo, presentado en congresos nacionales e internacionales, se hizo acreedor nada menos que a cuatro premios en 2016: Posters of Merit, de las Federations of Clinical Immunology Societies (Boston, EE.UU.); primer lugar en el Concurso de Temas Libres del XXXIII Congreso Brasileño de Reumatología de la Sociedad Brasileña de Reumatología (Brasilia, capital de Brasil); Thereza Kipnis Award (el mayor premio de inmunología de América Latina para jóvenes investigadores) de la Sociedad Brasileña de Inmunología (Campos do Jordão, en el interior del Estado de São Paulo), y ASH Abstract Achievement Award, de la American Society of Hematology (San Diego, EE.UU.).

“Evaluamos dos procesos de renovación del sistema inmunológico. El primero a través del timo, que se encarga de la formación de los linfocitos T. El segundo a través de la médula ósea, responsable de la formación de los linfocitos B. E intentamos entender los diversos mecanismos celulares y moleculares  implicados en la nueva producción de esas células del sistema inmunológico”. Así resumió su labor Lucas Coelho Marlière Arruda para Agência FAPESP.

“El estudio realizado por Coelho Marlière Arruda se inserta en el programa de trasplantes para enfermedades autoinmunes del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP. Es un tratamiento alternativo, adoptado también en Estados Unidos y en Europa, y ya lo hemos aplicado con alrededor de 80 pacientes. Sin embargo, y aunque teníamos muy claro el procedimiento clínico, aún no contábamos con una explicación satisfactoria con respecto a los mecanismos inmunológicos implicados. Dicha explicación fue el objetivo del estudio”, comentó su directora de tesis, Maria Carolina de Oliveira Rodrigues.

Antes de describirlo, se hace necesario primeramente resumir el paso a paso de la terapia basada en el trasplante de células madre hematopoyéticas.

El trasplante alogénico –es decir, con células madre de donantes sanos– está descartado, pues reviste el riesgo de que los pacientes desarrollen la llamada “enfermedad injerto contra huésped” (GVHD, del inglés graft-versus-host disease), en la cual las células trasplantadas atacan a los tejidos del organismo receptor. Por eso se opta por el trasplante autólogo, con células madre de los propios pacientes.

La primera etapa consiste en movilizar a esas células mediante diversas medicaciones, transportándolas desde el interior de los huesos hacia la circulación sanguínea. En la segunda etapa, se identifican, se extraen y se congelan las células madre, que se distinguen según su fenotipo. Este procedimiento es relativamente sencillo: el paciente queda acoplado a la  máquina de extracción, sin sedación, como en una transfusión de sangre común.

En tanto, la tercera etapa es mucho más delicada. Sucede que en ella se administran sustancias inmunosupresoras en dosis sumamente elevadas, con miras a desactivar completamente todo el sistema inmunológico. Para ello, durante la vigencia de la inmunosupresión, el paciente debe quedar confinado en un ambiente rigurosamente libre de patógenos, de manera tal que no exista ni el más mínimo riesgo de infección oportunista, lo cual podría llevarlo a la muerte.

Finalmente, en la cuarta etapa, las células madre hematopoyéticas, previamente congeladas, se infunden nuevamente en el paciente, para que puedan volver a migrar hacia los huesos y recrear un sistema inmunológico sano. El tiempo total de internación para el trasplante se extiende por unos 20 días.

“El objetivo de nuestro estudio consistió en comprender de qué manera se reactivan, o se reinician, el timo y la médula ósea luego del trasplante. Y cómo se relaciona esto con el éxito o el fracaso de la terapia. Para ello extraemos sangre periférica de los pacientes y evaluamos marcadores moleculares de última generación: los TRECs (T-Cell Receptor Excision Circles), que informan acerca de la actividad del timo, y los KRECs (Kappa Deleting Recombination Excision Circles), que informan sobre la actividad de la medula”, describió Coelho Marlière Arruda.

Se estudiaron 31 pacientes: en el período previo al transplante, cada seis meses, hasta una vez pasados tres años del mismo. Todos venían tomando medicación inmunosupresora desde hacía años, pero sin que ese tratamiento convencional impidiera la progresión de la enfermedad. De los 31 pacientes a los que se les realizó el seguimiento, 25 de ellos, es decir, más del 80%, respondieron bien al trasplante y no tuvieron que recurrir más a la  terapia convencional. “Verificamos en ellos que el timo volvía a funcionar y, fundamentalmente, a producir linfocitos T reguladores, que tienen ese nombre precisamente porque regulan el sistema inmunológico. Y también que la médula ósea volvía a producir linfocitos B reguladores, cuya función consiste igualmente en regular el sistema inmunológico”, informó Coelho Marlière Arruda.

“El estudio demostró que esta terapia lleva a una renovación completa del sistema inmunológico y no a una mera reparación”, complementó De Oliveira Rodrigues. “El hecho de que el timo vuelva a funcionar es prueba de ello. Porque normalmente el timo es sumamente activo en la infancia; pero después, cuando el sistema inmunológico ya está constituido, se vuelve inactivo. El hecho de que vuelva a funcionar, e incluso que aumente de tamaño, indica un proceso de reconstrucción del sistema inmunológico.”

“Otra evidencia es la alteración en el repertorio de los linfocitos T. Las novas células dejan de atacar al paciente y empiezan a actuar únicamente en la protección del organismo contra agentes patogénicos, tal como es debido. La tercera evidencia es el significativo aumento numérico y la mayor actuación de los linfocitos T reguladores, que son fundamentales para el buen funcionamiento del sistema inmunológico. Pero la mayor novedad que aporta el estudio de Coelho Marlière Arruda es la renovación también de los linfocitos B”, prosiguió la investigadora.

En los seis pacientes que no respondieron bien a la terapia, esas respuestas inmunológicas empezaron pero no se sostuvieron. La explicación para ello indica que, en esos casos, las células enfermas no fueron eliminadas por completo. Algunas sobrevivieron al trasplante y posteriormente volvieron a multiplicarse y a agredir al tejido conjuntivo. “Sin embargo, es importante acotar que incluso esos pacientes obtuvieron un saldo positivo. Sucede que antes no respondían bien a la  terapia convencional. En tanto, luego del trasplante empezaron a responder”, ponderó Coelho Marlière Arruda.

La esclerosis sistémica acomete principalmente a mujeres en la franja de los 30 a los 55 años. Se trata de una enfermedad multifactorial, cuyas causas comprenden tanto factores genéticos como factores ambientales (estilo de vida, actividad laboral, alimentación, uso de medicamentos, etc.).