Un estudio señala que existe una relación entre un receptor celular y la sepsis

El trabajo, realizado en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, obtuvo un premio en un simposio en París

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Experimentos realizados en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP) sugieren que existe una correlación entre la gravedad de los casos de sepsis y la expresión de un receptor celular conocido como aril hidrocarburo (Ahr, por sus siglas en inglés).

“En un modelo de sepsis inducida, hemos observado un incremento de la expresión de ese receptor en los animales que sobreviven. En los casos letales, la expresión se encontraba reducida en comparación con la de los animales sobrevivientes”, dijo Andressa de Freitas Mendes Dionisio, autora del estudio y ganadora del premio Joven Investigador en el Sepsis 2014: International Symposium, realizado en diciembre pasado en París. Dicho estudio cuenta con el apoyo de la FAPESP en la modalidad Beca de Posdoctorado.

En caso de que los resultados se confirmen mediante la realización de nuevos estudios, el receptor Ahr podrá convertirse un marcador que ayude en el diagnóstico y en la evaluación del pronóstico de pacientes con sepsis, según Freitas.

Asimismo, este descubrimiento abre caminos hacia el desarrollo de nuevas drogas contra la principal causa de muerte en las Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) y una de las principales causas de mortalidad hospitalaria tardía en Brasil.

Esta enfermedad, también conocida como infección generalizada o septicemia, se caracteriza por generar una inflamación sistémica potencialmente fatal. La respuesta inflamatoria puede perdurar incluso luego de que se haya controlado la infección inicial y producir alteraciones de la temperatura corporal, de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, de la respiración y en el conteo de los glóbulos blancos de la sangre. Las formas más graves de sepsis también pueden generar alteraciones en el funcionamiento de diversos órganos, una condición conocida como choque séptico.

En 2009, durante su doctorado, Freitas observó que en los animales que sucumben a la sepsis se produce una falencia del proceso de migración de neutrófilos –un tipo de células de defensa– hacia el foco inicial de la infección.

El estudio también mostró que una citocina inflamatoria denominada interleucina-17 (IL17) desempeña un papel crucial en el reclutamiento de neutrófilos a cargo del sistema inmunológico.

“En ese tiempo observamos que los animales que no expresaban el receptor para IL17 se morían más de sepsis. Trabajos posteriores de otros grupos mostraron que la activación del receptor Ahr, a su vez, resulta importante para desencadenar la producción de IL17. Decidimos entonces investigar cómo se encontraría la expresión de ese receptor Ahr en un modelo de sepsis grave”, comentó Freitas.

En el laboratorio, se indujo la sepsis en ratones mediante la perforación del ciego (una parte del intestino grueso), lo que permitía que extravasasen la materia fecal y bacterias intestinales hacia la cavidad peritoneal. Alrededor de seis horas después del procedimiento, los roedores ya exhibían signos clínicos de la enfermedad.

“Este modelo simula cuadros de apendicitis supurada o de pacientes que sufren perforación del intestino como consecuencia de un tiro o de una puñalada”, explicó Freitas.

La gravedad del cuadro variaba de acuerdo con el calibre de la aguja utilizada en el procedimiento. Los animales quedaron divididos en tres grupos: sepsis letal (100% de mortalidad), sepsis subletal (0% de mortalidad) y grupo de control (sometidos a cirugías para la apertura de la cavidad peritoneal, pero sin perforación del intestino, por ende, sin sepsis).

Alrededor de 18 horas después de que se hubiera instalado el cuadro, los animales eran sacrificados, y se evaluaba la expresión del receptor Ahr en órganos tales como los pulmones, el hígado, el bazo y en algunos tipos de células de defensa de la sangre.

Al confirmar la hipótesis inicial, los resultados de las pruebas mostraron que la expresión del receptor Ahr aparecía aumentada en el grupo subletal con relación al grupo de control.

La elevación fue en promedio del 42% en el bazo, del 212% en los pulmones y del 983% en el hígado. En tanto, en el grupo letal la expresión fue menor cuando se la comparó con la de los animales que sobrevivieron: en promedio el 52% en el bazo, el 62% en los pulmones y el 51% en el hígado.

Una opción terapéutica

En el marco de otro experimento, se indujo en ratones un cuadro de sepsis moderada, con alrededor del 40% de mortalidad. Posteriormente, los investigadores pusieron a prueba un tratamiento con un adyuvante del receptor Ahr denominado FICZ (6-Formylindolo 3,2-bcarbazole).

La sustancia, capaz de activar el receptor Ahr, elevó la sobrevida del grupo tratado al 80%. Este resultado, a juicio de Freitas, abre el camino hacia un nuevo abordaje terapéutico de la sepsis.

Esta investigación se lleva a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

Ahora, el grupo se aboca a intentar develar por qué la expresión del receptor Ahr aparece disminuida en la sepsis grave. Una de las hipótesis indica que esto sería el resultado de una respuesta inflamatoria muy intensa.

El próximo paso consistirá en dosificar en los animales –tanto en el modelo de sepsis letal como en el subletal– la producción de IL17. Los científicos también pretenden analizar muestras de tejido de pacientes que sobrevivieron y de los que murieron de sepsis para ver si la correlación que se observó en los ratones también aparece en los humanos.