Un fármaco muestra potencial para combatir la inflamación exagerada asociada al COVID-19

Investigadores de la Universidad de São Paulo, en Brasil, concretaron las pruebas preclínicas del antiparasitario niclosamida en ratones y en células sanguíneas humanas. Aparte de su efecto antiviral, la droga desactivó el mecanismo celular que desencadena la tormenta de citoquinas. Aún es necesario elaborar una nueva fórmula para que el principio activo pueda llegar a los pulmones y tener efecto en humanos

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Experimentos con animales y con células humanas realizados en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, sugieren que la niclosamida, un vermífugo de amplia utilización, tendría acción antiviral y podría inhibir la respuesta inflamatoria exacerbada que muchas veces ocasiona la muerte pacientes con la forma grave de COVID-19.

Aún es necesario realizar nuevos estudios para descubrir si los efectos, descritos en un artículo publicado en Science Advances, se confirman en humanos. Y según los autores del mismo, para ello habrá que desarrollar una nueva fórmula del fármaco, pues la que se encuentra disponible actualmente en las farmacias –de administración oral– no tendría efecto en los pulmones.

“Las pastillas con niclosamida disponibles comercialmente no son absorbidas en el estómago, por eso funciona con gusanos intestinales. Pero no funcionarán contra el COVID-19 si se las administra por vía oral. Para solucionar este problema, será necesario desarrollar una nueva fórmula del fármaco que llegue directamente a los pulmones”, explica Dario Zamboni, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e integrante del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP. Este estudio contó también con financiación en el marco de otros dos proyectos (19/11342-6 y 20/04964-8).

De acuerdo con Zamboni, los efectos antiinflamatorios de la niclosamida que se observaron en la investigación obedecen al bloqueo de un mecanismo inmunológico conocido como inflamasoma, un complejo proteico presente en el interior de las células de defensa. Cuando se activa esta maquinaria, se empiezan a elaborar moléculas proinflamatorias conocidas como citoquinas que le advierten al sistema inmunitario acerca de la necesidad de enviar más células de defensa al lugar de la infección.

En un trabajo anterior, el grupo de la FMRP-USP había demostrado que, en pacientes con la forma grave de COVID-19, el inflamasoma suele aparecer más activo que lo normal y permanece así aun cuando el virus ya ha sido eliminado del organismo, causando una respuesta inflamatoria sistémica y exagerada (tormenta de citoquinas) que perjudica a los pulmones y a los demás órganos (lea más en: agencia.fapesp.br/39426/). 

Con todo, el investigador remarca que la niclosamida no debe aplicarse como un tratamiento de profilaxis, es decir, para prevenir supuestamente la inflamación exacerbada. “Un poco de inflamación es importante para combatir infecciones provocadas por microorganismos patogénicos. El problema surge cuando la respuesta inflamatoria es exagerada, como en algunos casos más graves de COVID-19. Por ende, no estamos sugiriendo el uso profiláctico de la droga, pues esto puede no contribuir e incluso puede ir en detrimento de la recuperación de los pacientes que no exhiben cuadros graves de COVID-19.”

Limpieza celular

La niclosamida está presente en el mercado desde hace muchos años, y ha venido siendo recomendada fundamentalmente para tratar infecciones provocadas por tenias. Recientemente, el fármaco ha suscitado interés de investigación debido a su efecto antiviral.

En el estudio publicado ahora en Science Advances, el grupo de la USP describe que la niclosamida promueve un proceso de limpieza celular conocido como autofagia. Cuando se induce la autofagia, las células destruyen orgánulos viejos, reciclan componentes celulares y desactivan el inflamasoma. Este proceso también inhibe la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células.

La investigación empezó con la selección de 2.560 compuestos, muchos de ellos ya utilizados en humanos, en un intento tendiente a detectar una sustancia capaz de modular la acción del inflamasoma. Para ello se realizaron pruebas in vitro en las cuales se infectaron células de defensa humanas con la bacteria Legionella, conocida por activar ese complejo proteico inflamatorio.

Tras seleccionar las tres drogas más prometedoras, los investigadores realizaron pruebas en ratones infectados con el SARS-CoV-2 y en glóbulos blancos existentes en la sangre de pacientes con COVID-19. En los experimentos, también verificaron la acción de estos fármacos en los macrófagos y en los monocitos, células que actúan en la primera línea del sistema inmunitario y en donde se produce de manera principal la activación del inflamasoma en el COVID-19. La niclosamida fue la que mostró el mejor resultado.

Para verificar la acción antiviral, los investigadores realizaron experimentos con monocitos infectados in vitro con el SARS-CoV-2.

“La actividad antiviral de la niclosamida ya se conocía, por eso esta droga ya se encuentra en la fase I de ensayos clínicos en pacientes con COVID-19. Nuestro descubrimiento –de que induce la autofagia e inhibe el inflamasoma– puede suministrar información esencial para la comprensión del efecto inmunomodulador de este fármaco altamente prometedor”, evalúa.

El efecto en otras enfermedades

El descubrimiento de un fármaco capaz de inhibir el inflamasoma abre perspectivas de desarrollo de nuevos tratamientos contra una serie de otras afecciones de base inflamatoria. Sucede que, aparte del COVID-19, el inflamasoma también está implicado en enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas, en la gripe, en algunos tipos de cáncer y en enfermedades infecciosas: el zika, el chikunguña y la fiebre del Mayaro entre ellas.

“De este modo, si bien el estudio se concretó para el COVID-19, la niclosamida también funcionaria teóricamente para inhibir el inflamasoma en esas otras enfermedades. Estos resultados abren posibilidades para la realización de una serie de nuevas investigaciones”, afirma.

Puede leerse el artículo intitulado Identification of immunomodulatory drugs that inhibit multiple inflammasomes and impair SARS-CoV-2 infection en el siguiente enlace: www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5400.