Un fármaco muestra resultados prometedores contra la hipertensión

En experimentos con ratas, la droga experimental denominada rostafuroxina mejoró en un 50% la capacidad de relajamiento de las arterias y redujo los niveles de presión arterial

Por Karina Toledo, desde Caxambu (Minas Gerais)

Agência FAPESP – El tratamiento de ratas hipertensas con el fármaco rostafuroxina –actualmente en etapa de ensayos clínicos– mejoró un 50% la capacidad de relajamiento de las arterias, revirtió el cuadro de estrés oxidativo observado en el endotelio y redujo significativamente los índices de presión arterial de los animales.

Los datos, publicados en un artículo reciente en el Journal of Hypertension, se desprenden de un estudio realizado con apoyo de la FAPESP en el Departamento de Fisiología y Biofísica del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP).

Esta línea de investigación fue presentada por la profesora Luciana Venturini Rossoni durante la 29ª Reunión Anual de la Federación de Sociedades de Biología Experimental (FeSBE), realizada entre los días 27 y 30 de agosto en la localidad de Caxambu (Minas Gerais).

“La rostafuroxina es un fármaco antagonista de las acciones de la ouabaína, una hormona encargada de realizar el control fino de la manipulación de sodio en el riñón, de la volemia [la cantidad de sangre que circula por el cuerpo] y de las concentraciones intracelulares de calcio en los vasos sanguíneos y en el corazón. Estudios anteriores demostraron que el 45% de los pacientes hipertensos presenta concentraciones elevadas de ouabaína en el plasma”, comentó Rossoni.

Hace casi 20 años que la investigadora se dedica a estudiar la participación de la ouabaína en las alteraciones de la reactividad vascular (la capacidad de los vasos para contraerse y relajarse) y en el desarrollo de hipertensión arterial.

La ouabaína, producida en áreas específicas del sistema nervioso central y de la glándula suprarrenal, es capaz de inhibir la acción de la enzima Na+/ K+/ ATPasa –más conocida como bomba de sodio (Na+) y potasio (K+)– existente en la membrana de las células y encargada de regular el transporte de esos iones entre el medio intracelular y el extracelular.

“La enzima Na+/K+/ATPase es de fundamental importancia para mantener la homeostasis [el equilibrio fisiológico de la composición química de los fluidos] en las células. En el caso de los vasos sanguíneos, controla las concentraciones intracelulares de sodio y, como consecuencia de ello, mantiene las concentraciones ideales de calcio”, explicó Rossoni.

En un artículo publicado en 2011 en el Journal of Vascular Research, el grupo del ICB-USP demostró que era posible inducir un cuadro de hipertensión en ratas sanas administrando dosis diarias de ouabaína durante 20 semanas, hasta que alcanzasen concentraciones plasmáticas similares a las observadas en el plasma de pacientes hipertensos.

Al investigar los efectos del tratamiento, los investigadores observaron que la ouabaína aumentaba la contractilidad de las llamadas arterias de resistencia, los pequeños vasos que controlan el paso de la sangre del territorio arterial hacia territorio capilar y venoso. De esta forma, el flujo sanguíneo se dificultaba.

“Verificamos que al estimular la actividad de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX2), la ouabaína aumenta la producción de sustancias vasoconstrictoras y de especies reactivas de oxígeno. A su vez, este aumento de oxidantes dentro de la célula disminuye la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), un importante agente vasodilatador liberado por el endotelio”, comentó Rossoni.

En otro estudio también publicado en el Journal of Hypertension, los científicos demostraron que en ratas genéticamente predispuestas a desarrollar hipertensión –y con los niveles de presión alterados ya al comienzo del estudio–, el tratamiento diario con ouabaína era capaz de aumentar la reactividad de las arterias al cabo de sólo cinco semanas de tratamiento.

El modelo DOCA-Sal

En los experimentos más recientes, el objetivo del grupo del ICB-USP consistió en descubrir qué sucedería en las arterias de resistencia de ratas hipertensas al tratárselas con la rostafuroxina. Para ello emplearon un modelo animal conocido como DOCA-Sal, en el cual se induce en las ratas un cuadro de hipertensión relacionado con el aumento del volumen de sangre circulante.

En este modelo, los ratas pasan por una cirugía destinada a la extirpación de uno de los riñones, y posteriormente empiezan a recibir inyecciones semanales de la droga desoxicorticosterona, cuya función consiste en aumentar la reabsorción renal del sodio. Simultáneamente, los roedores pasan a recibir agua con concentraciones más elevadas de sodio.

“La presión va subiendo hasta la quinta semana y luego se estabiliza. Al cabo de este período, los animales presentan un cuadro de hipertensión severa, de alrededor de 180 milímetros de mercurio (mmHg)”, dijo Rossoni.

Tan pronto como el cuadro de hipertensión se había establecido, parte de los animales pasó a recibir por vía oral dosis diarias de rostafuroxina, en tanto que otro subgrupo recibió únicamente placebo. Durante la primera semana de tratamiento, el grupo que recibió el fármaco experimentó una disminución de la presión arterial. Luego de tres semanas, el valor de la presión sistólica de los animales tratados se ubicaba entre 140 y 150 mmHg, lo que podría considerarse como una hipertensión leve.

“La tendencia indicaba una disminución. Quizá la presión hubiese retornado a niveles normales en caso de que el tratamiento hubiese continuado por más tiempo”, evaluó Rossoni.

Según la investigadora, la administración de rostafuroxina durante tan sólo tres semanas había sido acordada con el laboratorio farmacéutico Sigma-Tau, titular de la patente, para que los resultados fuesen comparables con los demás estudios realizados con el fármaco.

Al investigar lo que había sucedido con las arterias de resistencia, que son de fundamental importancia para el control de la resistencia vascular periférica, los científicos observaron la reversión total del cuadro de estrés oxidativo y una mejora del 50% en la capacidad de relajamiento dependiente de la función de las células endoteliales.

“En los animales hipertensos, los vasos no se relajan tanto como deberían. El tratamiento con la rostafuroxina mejoró el cuadro, si bien que no lo revirtió totalmente, debido a una mayor liberación de óxido nítrico en las células endoteliales y su menor degradación por parte de las especies reactivas de oxígeno”, dijo Rossoni.

Ensayos clínicos

En estudios preclínicos anteriores, científicos del laboratorio Sigma-Tau investigaron los efectos de la rostafuroxina en los tejidos renales y cardíacos. Los resultados demostraron que en los riñones, el fármaco es capaz de impedir la reabsorción de sodio inducida por la administración de ouabaína, en concentraciones similares a las halladas en el plasma de pacientes hipertensos. En tanto, en el corazón, evitaría la formación de fibrosis e hipertrofia. El grupo del ICB-USP fue el primero en investigar los efectos vasculares de la droga.

De acuerdo con Rossoni, el laboratorio Sigma-Tau ha realizado un primer ensayo clínico con el medicamento, que no fue exitoso, pues se incluyó en él a pacientes con cuadros de hipertensión de diferentes etiologías.

En una segunda etapas de ensayos clínicos, se está incluyendo únicamente a pacientes cuya hipertensión se encuentra relacionada con el aumento de la volemia, comentó la investigadora del ICB-USP.

“Estamos bastante esperanzados con relación a los resultados y creemos que la rostafuroxina podrá pronto erigirse en una opción más en el tratamiento de los cuadros de hipertensión resistente, que generalmente requieren la asociación de tres o más drogas distintas”, dijo.