Un fármaco que se aplica en el control del colesterol posee acción contra la caquexia asociada al cáncer

Experimentos con ratones sugieren que el tratamiento con atorvastatina puede atenuar el proceso de remodelado del tejido adiposo que lleva a la pérdida acelerada de peso y grasa

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños descubrieron que un medicamento que se prescribe usualmente para controlar el colesterol puede constituir una alternativa en el tratamiento de la caquexia, un síndrome que se caracteriza por la pérdida acelerada de masa corporal y de grasa, asociada a una extrema debilidad física. Esta condición es común entre los portadores de enfermedades crónicas tales como el cáncer, la insuficiencia cardíaca y el sida.

Este estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP, salió publicado en la revista Scientific Reports, del grupo Nature.

“Pretendemos dilucidar todo el proceso de desarrollo de la caquexia y explotar la actividad de fármacos que puedan retardarla", dijo Miguel Luiz Batista Junior, docente de la Universidade de Mogi das Cruzes (UMC), en Brasil, y líder del estudio.

Según Batista, en investigaciones anteriores quedó demostrado que en pacientes con caquexia se produce un proceso de remodelado del tejido adiposo conocido como pardeado (browning, en inglés), que contribuye sobremanera a la pérdida acelerada de peso y grasa. Mediante experimentos con ratones, investigadores del Laboratorio de Biología del Tejido Adiposo de la UMC identificaron una proteína clave en este proceso y demostraron que la atorvastatina es capaz de atenuarlo.

Esta investigación contó con la colaboración de científicos de las universidades Federal de Minas Gerais y Estadual de Maringá (de los estados de Minas Gerais y de Paraná respectivamente, en Brasil) y de las universidades de Massachusetts y de Boston (en Estados Unidos). Además de la FAPESP, también financiaron el proyecto el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), vinculado al Ministerio de Ciencia, Tecnología, Innovación y Comunicaciones de Brasil, y el Instituto Serrapilheira.

Tal como explicó Batista, los dos tipos más importantes de tejido adiposo son el blanco, cuya función consiste en acumular grasa cuando existe excedente energético disponible, y el pardo o marrón, que actúa principalmente en la regulación térmica del organismo mediante la producción de calor.

Por este motivo, en invierno es importante consumir alimentos en mayor cantidad o con mayor tenor calórico, toda vez que las células adiposas pardas queman grasa para disipar calor y regular la temperatura corporal.

Pero las células adiposas pardas no son las únicas capaces de quemar grasa durante la regulación térmica del organismo. Cuando el frío es muy intenso, puede entrar en acción también un tercer tipo de células adiposas: las células beige. Esto sucede a través del pardeado de células del tejido adiposo blanco.

Durante este proceso, las células alteran su estructura y su función. Además de continuar almacenando excedente energético, pasan prioritariamente a quemar grasa, de manera tal de ayudar en la regulación térmica del organismo.

“En pacientes con caquexia se produce la transformación de las células adiposas blancas en células beiges. Esto es curioso, pues, teóricamente, la disminución de sus reservas de grasas no beneficia al organismo de un individuo debilitado”, dijo Batista.

El papel fisiológico y las consecuencias del proceso de pardeado inducido por la caquexia no se conocían. “Allí reside uno de los dos grandes aportes de nuestro trabajo”, añadió el investigador.

El receptor TLR4

El receptor TLR4 (del inglés toll-like receptor 4) es una proteína que cumple un rol fundamental en el reconocimiento de patógenos y en la activación de la inmunidad innata y de la respuesta inflamatoria. Como la obesidad está asociada a un cuadro inflamatorio sistémico, al igual que la caquexia, los autores de la investigación sospecharon que el TLR4 podría desempeñar algún papel en el remodelado del tejido adiposo.

"Lo que hicimos entonces fue intentar asociar la acción del TLR4 con la caquexia”, dijo Batista. Uno de los trabajos comprendió la utilización de un modelo con ratones, en el cual se produjo tanto una inhibición farmacológica como una ablación genética de un receptor similar al TLR4 humano.

Luego se indujo el cáncer de pulmón en los animales genéticamente modificados (sin el TLR4) y también en un grupo de control con animales silvestres (con TLR4).

"Observamos que al cabo de 28 días de inocular las células cancerígenas en los pulmones se produjo una disminución de un 12% en el peso corporal de los ratones con TLR4 [silvestres], una señal clásica de caquexia”, dijo Batista.

En los ratones con la ablación genética del receptor, la caquexia fue menos grave. “Percibimos que esos animales perdieron menos peso y menos masa muscular, y su prolongación de la vida fue mayor, pese a no haberse registrado diferencia en el crecimiento de los tumores en comparación con el grupo de control. Cabe también subrayar que no se detectó metástasis pulmonar entre los animales genéticamente modificados”, dijo.

Al examinar las células adiposas, los investigadores observaron que en los ratones del grupo de control (con TLR4) se produjo el pardeado del tejido, lo cual aceleró la pérdida de peso. Pero en los animales que pasaron por la ablación del receptor se observó una desaceleración de ese proceso.

“En los ratones modificados, el tejido adiposo se alteró menos. Es otras palabras: la ausencia del receptor bloqueó significativamente el efecto de pardeado del tejido adiposo”, dijo el profesor de la UMC.

La atorvastatina

La atorvastatina es un fármaco de bajo costo y de uso común para el control del colesterol. En los últimos años se han descrito efectos antiinflamatorios de esta droga, que comprenden la regulación negativa de la expresión del gen TLR4, que codifica a la proteína que lleva el mismo nombre.

En un modelo preclínico, los autores del estudio decidieron verificar si la atorvastatina podría producir en ratones normales (con TLR4) un efecto sobre el desarrollo de la caquexia similar al obtenido en los animales en los cuales se practicó la ablación del referido receptor.

Se indujo el cáncer de pulmón en dos grupos de animales, ambos conformados por ratones sin alteraciones genéticas. En el grupo no tratado con atorvastatina, los tumores se desarrollaron y aparecieron síntomas de caquexia.

En tanto, en el grupo de animales a los que se les administró la atorvastatina, el resultado fue aún mejor que el que se observó entre los animales genéticamente modificados con la ablación de TLR4.

“El tratamiento con atorvastatina se mostró eficaz para prolongar la vida de los ratones, atenuar el remodelado del tejido adiposo y reducir el crecimiento de la masa tumoral [un 49,7%] en comparación con un grupo de control no tratado con el fármaco. La atorvastatina mostró un efecto directo sobre la acción del receptor, lo cual inhibió el pardeado del tejido adiposo y disminuyó el crecimiento de la masa tumoral”, dijo Batista.

“En lo referente a las perspectivas de tratamiento de la caquexia, los resultados de los modelos genético y preclínico son sumamente prometedores. Esperamos que tales resultados incentiven a otros investigadores a testear el uso clínico de la atorvastatina en portadores de cáncer", dijo.

En la gran mayoría de los casos, la caquexia está asociada a los últimos estadios del desarrollo de diversas enfermedades crónicas graves. En un 20% de esos pacientes terminales, la caquexia está ligada directamente a la evolución hacia la muerte. Entre pacientes con cáncer de páncreas, de pulmón o con tumores gastrointestinales, la caquexia aparece en entre el 60% y el 80% de los casos.

“Cuando la caquexia se establece, no es reversible. En pacientes oncológicos, su desarrollo generalmente indica que el caso se acerca al desenlace. Como consecuencia de la extrema debilidad física del paciente caquéxico, el equipo médico se ve casi siempre obligado la disminuir la medicación o incluso a suspender la radioterapia o la quimioterapia”, dijo Batista.

“La prioridad de los oncólogos no consiste en tratar la caquexia sino en atacar al tumor. Con todo, el hecho de conocer los motivos que llevan al desarrollo de este grave síndrome metabólico puede llevar al descubrimiento de drogas que, al atenuar los efectos de la caquexia, hagan que ésta no interfiera tanto en la continuidad del tratamiento oncológico”, dijo.

Puede leerse el artículo intitulado Toll-Like Receptor-4 Disruption Suppresses Adipose Tissue Remodeling and Increases Survival in Cancer Cachexia Syndrome (doi: 10.1038/s41598-018-36626-3), de Felipe Henriques, Magno A. Lopes, Felipe O. Franco, Pamela Knobl, Kaltinaitis B. Santos, Luana L. Bueno, Victor A. Correa, Alexander H. Bedard, Adilson Guilherme, Alexander Birbrair, Sidney B. Peres, Stephen R. Farmer y Miguel L. Batista Jr., en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-018-36626-3.