Un grupo de científicos investiga el efecto de la reposición hormonal en el cerebro

En ratas con menopausia inducida, el tratamiento con estradiol mejoró el desempeño en test de memoria y mitigó los síntomas de depresión

Por Karina Toledo, desde Río de Janeiro

Agência FAPESP – La reposición de estrógenos en mujeres que cursan el período de perimenopausia y el de posmenopausia ha sido asociada en estudios observacionales con humanos a una mejora de la concentración, la memoria, el humor y el sueño, como así también a una postergación de la declinación cognitiva.

Para develar los mecanismos moleculares por los cuales esas hormonas sexuales afectan al cerebro, investigadores de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), en Brasil, han realizado experimentos con ratas en las que se les induce una condición similar a la menopausia mediante la extirpación quirúrgica de los ovarios, los órganos más importantes en lo atinente a la producción de hormonas sexuales femeninas.

La investigadora Grace Schennato Pereira Moraes presentó datos de dicho estudio durante la novena edición del Congreso Mundial sobre el Cerebro (IBRO 2015), realizado en Río de Janeiro entre los días 7 y 11 de julio.

“Evaluamos a los animales mediante test conductuales y recién 12 semanas después de la cirugía empezamos a notar una declinación de la memoria, como así también indicios de depresión y ansiedad. El tratamiento con estradiol, la forma más activa de estrógeno, fue capaz de revertir dichos síntomas aun habiéndoselo iniciado luego de esas 12 semanas”, comentó Pereira Moraes en entrevista a Agência FAPESP.

Según la investigadora, los resultados contrarían la corriente teórica según la cual existiría una ventana de oportunidades para que la terapia hormonal logre evitar la declinación cognitiva causada por la ausencia de la hormona. Aparentemente, los beneficios se obtendrían incluso con una reposición tardía.

“En la práctica, esto es lo que sucede con muchas mujeres, que sólo empiezan el tratamiento cuando se sienten molestas con los síntomas”, dijo Pereira Moraes.

Uno de los test utilizados para evaluar la memoria consiste en colocar a la rata en una caja con dos objetos idénticos en el centro durante alrededor de 10 minutos. Los investigadores evalúan el tiempo que el animal pasa explorando los objetos. Algunos días después, el roedor es puesto en el mismo ambiente con un objeto igual al existente en la sesión de entrenamiento y otro distinto.

“Suponemos que el animal logra acordarse del objeto ya conocido cuando pasa más tiempo explorando al nuevo. Es un test sencillo, pero que aparece bien estandarizado en la literatura científica”, explicó Pereira Moraes.

Para analizar la memoria de miedo condicionado, se pone al animal en una caja en la cual todas las veces que se emite un determinado sonido éste recibe una ligera descarga eléctrica en las patas. El roedor asocia entonces el sonido a la molestia y la respuesta conductual típica, siempre que lo escucha, consiste en quedar paralizado (freezing).

“Luego pusimos a la rata en una caja distinta, en la cual podía moverse normalmente. El animal de control, cuando escucha el sonido, inmediatamente queda inmovilizado. En las ratas operadas, cuantificamos la manifestación de ese comportamiento de freezing. Cuanto más parecido sea el resultado con el del grupo de control, será una señal indicativa de que la memoria está mejor”, dijo la investigadora.

Las señales de depresión se evaluaron mediante un test conocido como de nado forzado, muy utilizado en la selección de drogas con acción antidepresiva. Se coloca al roedor en un recipiente con agua y los investigadores miden el tiempo que el mismo permanece nadando para intentar escapar. Los animales deprimidos suelen desistir más rápido y empiezan a boyar. Los medicamentos con efecto antidepresivo en general aumentan el tiempo durante el cual el animal sigue nadando.

En tanto, la ansiedad se midió poniendo al animal en una especie de laberinto con formato de cruz, en el cual hay dos brazos cubiertos y dos descubiertos. Cuanto más ansioso esté el roedor, más tiempo tiende a pasar en los brazos cerrados, explorando menos las zonas abiertas.

El paso siguiente consistió en medir el desempeño de las ratas en los mismos test conductuales tras dos diferentes protocolos de tratamiento con estradiol. En el primero, se les aplicó una sola inyección de la hormona directamente en el hipocampo a las ratas a la 12ª semana después de realizada la cirugía. En el segundo, el tratamiento se concretó por vía oral durante cinco semanas, siendo que el comienzo también fue a la 12ª semana posquirúrgica.

El protocolo agudo mejoró el desempeño de las ratas en el test de reconocimiento de objetos y de nado forzado que mide la depresión, con lo cual su resultado fue equivalente al del grupo de control. No obstante, no hubo mejora en el test de miedo condicionado ni en el laberinto en cruz, que sirve para evaluar la ansiedad.

“Estos dos síntomas parecen no estar relacionados con la presencia de estradiol, o al menos no en el hipocampo. Ahora estamos investigando se tendría algún efecto la aplicación de esta hormona en la amígdala”, comentó Pereira Moraes.

Tras el tratamiento crónico de cinco semanas, los investigadores notaron una mejora en el desempeño de la memoria de reconocimiento de objetos. Aún no se aplicaron los otros test conductuales en este protocolo terapéutico.

El análisis del tejido cerebral de las ratas realizado a la 12ª semana después de la cirugía de extracción de los ovarios reveló una merma en la expresión de los receptores de estrógenos en el hipocampo. No obstante, para Pereira Moraes, sería prematuro afirmar por ahora que ésa sería la causa de la declinación cognitiva que se observó.

“Ahora pretendemos evaluar la expresión de esos receptores durante la sexta semana después de la cirugía, antes de que los síntomas se hayan manifestado”, dijo.

Según la investigadora, en esa región cerebral existen dos tipos de receptores de estrógeno: alfa y beta. La mejora observada en los test de memoria parece estar asociada con una mayor activación de los receptores alfa. En tanto, la disminución de los síntomas depresivos parece estar asociada con la activación de los receptores del tipo beta.

“Suponemos que la activación de los receptores de estrógeno en el hipocampo habría permitido que las neuronas implicadas en la consolidación de la memoria fuesen reclutadas más adecuadamente. Pero eso es tan sólo una especulación por ahora. Por eso haremos más experimentos para intentar comprobar esta teoría”, dijo.

Los resultados más recientes se dieron a conocer en julio en la revista Psychoneuroendocrinology. Datos de los experimentos también salieron publicados en dos artículos de Neurobiology of Learning and Memory, en octubre de 2014 y en enero de 2013.

A juicio de la investigadora, estos hallazgos indican que la reposición hormonal puede ser benéfica para el cerebro de las mujeres que atraviesan la menopausia. Con todo, Pereira Moraes advierte que el tratamiento no es indicado para todas ellas.

“Antes es preciso efectuar una buena evaluación médica y el estudio de la historia clínica familiar. La principal contraindicación es la existencia de casos de cáncer de mama entre parientes cercanos”, dijo.

La perimenopausia

La cirugía de extirpación de los ovarios se hizo necesaria durante la investigación porque las ratas, al contrario que en el caso de las mujeres, no entran naturalmente en la menopausia. Una de las limitaciones del estudio realizado en la UFMG, por lo tanto, reside en que no mimetiza con precisión la merma lenta y gradual de la producción de las hormonas sexuales durante el período conocido como perimenopausia.

La perimenopausia comienza aproximadamente a los 40 años y se extiende durante alrededor de una década, hasta la última menstruación. Durante esta fase, los síntomas desagradables –tales como oleadas de calor, depresión, insomnio, ansiedad y agresividad– suelen manifestarse de manera más fuerte.

Asimismo, las ratas sometidas a la cirugía de extracción de los ovarios aún tienen un cerebro joven, lo que puede crear un sesgo en los resultados de experimentos que apuntan a detectar la acción de la reposición hormonal en el sistema nervioso central.

Para sortear estas cuestiones, Pereira Moraes ha comenzado una colaboración con un grupo de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FORP-USP), encabezado por la profesora Janete Franci, quien ha desarrollado trabajos que apuntan a validar un modelo animal capaz de mimetizar el proceso de perimenopausia en ratas.

Estas investigaciones cuentan con la participación de varios becarios de la FAPESP, entre ellos Paulo de Tarso Silva Barros, Karin Viana Weissheimer, Arikawe Adesina Paul y Cristiane Mota Leite.

Según Franci, hace algunos años se descubrió que el compuesto químico conocido como diepóxido de 4-vinilciclohexeno (VCD por sus siglas en inglés), liberado durante la fabricación de caucho sintético, insecticidas y algunos tipos de plásticos, destruye los folículos existentes en los ovarios femeninos, que son las estructuras donde se almacenan los óvulos, y esto puede provocar infertilidad.

“Cuando las ratas llegan a los 30 días de edad, las empezamos a tratar con inyecciones de VCD durante 15 días y aguardamos otros 80 días para que empiecen a surgir los síntomas de falencia ovárica. Estamos interesados en estudiar las alteraciones del humor en esos animales durante ese período de transición, para ver si son parecidos a las observadas en las mujeres”, comentó la investigadora.

Los test conductuales realizados hasta ahora, comentó Franci, demostraron que las ratas a las que se les indujo la perimenopausia exhibieron más síntomas de depresión (nado forzado) y ansiedad (laberinto en cruz) cuando se las comparó con el grupo de control.

“Ahora estamos aplicando nuevos test que sugieren que las ratas también se vuelven más agresivas. En colaboración con el grupo de la UFMG, pretendemos investigar por qué ocurre esto. En el modelo animal podemos estudiar el cerebro para descubrir qué cambió, algo que no podemos hacer en los estudios con humanos, y también testear qué tipo de medicamentos se pueden utilizar para evitar que surjan esos síntomas indeseables”, dijo Franci.