Un hallazgo puede ayudar a personalizar el tratamiento contra el cáncer de mama

Científicos brasileños describieron en la revista Oncotarget un conjunto de 26 genes con potencial para convertirse en biomarcadores de agresividad de tumores del tipo carcinoma ductal in situ

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En un estudio que salió publicado recientemente en la revista Oncotarget, investigadores del A.C. Camargo Cancer Center (de São Paulo, Brasil) describieron un conjunto de 26 genes con potencial para transformarse en biomarcadores de agresividad para un subtipo de cáncer de seno conocido como carcinoma ductal in situ (CDIS).

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP y se llevó a cabo bajo la coordinación de la investigadora Dirce Carraro, del Laboratorio de Genómica y Biología Molecular del referido centro.

“De confirmárselo mediante la realización de nuevos estudios, este descubrimiento ayudará a personalizar el tratamiento de esta enfermedad y librará a pacientes con lesiones consideradas indolentes de abordajes clínicos más agresivos, tales como cirugías y radioterapia”, afirmó Carraro en entrevista concedida a Agência FAPESP.

De acuerdo con la explicación de la investigadora, se encuadran en la clasificación de ductales in situ los casos en los cuales las células tumorales, de origen epitelial, aún se encuentran confinadas dentro de los ductos lactíferos, canales por donde fluye la leche durante el período de amamantamiento. No existen en la actualidad biomarcadores capaces de predecir cuáles de esas lesiones tienen potencial para transformarse efectivamente en una enfermedad invasiva, capaz de llegar a los tejidos adyacentes y provocar metástasis, y cuáles pueden permanecer relativamente estables e indolentes a lo largo de la vida, sin erigirse en una amenaza para la paciente.

En general se considera que los CDIS son poco agresivos: el 98% de las pacientes diagnosticadas y tratadas del modo convencional no padece recidivas o progresiones de la enfermedad. El porcentaje de las lesiones con riesgo de progresión en caso de que no se las someta a tratamiento es controvertido y, ante la duda, existe un consenso entre los médicos: se recomienda someter a las pacientes diagnosticadas con este subtipo de cáncer mamario a los tratamientos más agresivos, que incluyen cirugías para extirpar la lesión y, en algunos casos, radioterapia.

Sin embargo, los expertos estiman que para una cantidad significativa de mujeres el tratamiento podría ser menos agresivo. Algunas podrían incluso eximirse del mismo.

“Alrededor del 30% de las lesiones que se detectan en las mamas actualmente recibe el diagnóstico de carcinoma ductal in situ. La tendencia indica que ese porcentaje aumenta a medida que evolucionan los métodos de diagnóstico, toda vez que se trata de pequeñas lesiones no palpables, pero que pueden detectarse durante el rastreo. Por eso hoy en día existe un esfuerzo que apunta a hallar biomarcadores que ayuden en la evaluación del pronóstico y en la planificación terapéutica”, explicó Carraro.

Metodología

El equipo del Laboratorio de Genómica y Biología Molecular viene estudiando desde hace alrededor de 10 años de qué modo se encuentra alterada la expresión de los genes en las lesiones que exhiben capacidad para invadir los tejidos adyacentes al conducto mamario. En un trabajo publicado en 2008, el grupo de Carraro sugirió que esa modificación en la expresión génica ocurre antes incluso que la alteración morfológica, es decir, antes de que las células tumorales logren salir efectivamente de su lugar de origen para invadir tejidos vecinos.

El nuevo trabajo publicado en Oncotarget –con la colaboración de investigadores del Hospital Sirio-Libanés y de la Universidad de São Paulo (USP), en su sede de la ciudad de Ribeirão Preto– refuerza esa hipótesis y presenta una lista de 26 genes cuya expresión en general se encuentra disminuida en las lesiones consideradas más agresivas: AZGP1, CAMP, EDN1, EPOR, GRB10, INPP1, MAPK8, P4HB, RARRES3, ALSM1, ANAPC13, ARHGAP9, CHRNB1, CPN3, CTTNBP2NL, HLTF, LSM4, RABEPK, REC8, UTP20, CLNS1A, FCGR3A, POSTN, SAA1, SLC37A1 y TFF1.

Para arribar a estas conclusiones, el grupo analizó la expresión génica de 63 muestras tumorales congeladas en el Biobanco del A. C. Camargo Cancer Center. Dichas muestras quedaron divididas en tres grupos que mimetizaban los distintos estadios de progresión de la enfermedad.

El estadio inicial estaba representado por muestras extraídas de lesiones cuyas células tumorales aún se encontraban totalmente confinadas en el conducto mamario. El estadio más avanzado estaba mimetizado por células malignas que ya se habían escapado hacia los tejidos adyacentes al ducto. En tanto, el estadio intermedio estaba representado por el denominado “componente in situ” (las células tumorales presentes en el interior del conducto) de lesiones que ya se habían vuelto invasivas.

Mediante métodos considerados abarcadores como el de microarray, se comparó la expresión de más de cinco mil genes en los tres grupos. “Observamos una gran diferencia en la expresión de esos 26 genes cuando comparamos el estadio inicial con el estadio intermedio. Sin embargo, la diferencia es pequeña cuando se compara el estadio intermedio con el estadio más tardío. Esto refuerza la idea de que el cambio en la expresión de los genes antecede a la alteración de la morfología”, afirmó Carraro.

El grupo de Carraro cree que ese panel de 26 genes constituye una firma capaz de diferenciar a los tumores que requieren un tratamiento más invasivo. Y un nuevo estudio ya se encuentra en marcha con miras a evaluar la utilidad clínica de ese hallazgo, en este caso con muestras tumorales extraídas para biopsias y posteriormente almacenadas en parafina.

“Analizaremos pura y exclusivamente muestras de lesiones in situ, es decir, cuyas células aún se encuentran confinadas dentro del ducto. Es un análisis retrospectivo, por ende, sabemos cuál fue el desenlace de las pacientes que donaron las muestras de tejidos. El objetivo es descubrir si al analizar la expresión de esos 26 genes en las células tumorales logramos identificar los casos en los cuales las lesiones se mostraron agresivas. Pero para ello necesitaremos una gran cantidad de muestras”, comentó la investigadora.

Y otros estudios se encuentran en marcha, con el objetivo de dilucidar el papel funcional que cumplen esos 26 genes en el proceso de invasión de las células tumorales. Según Carraro, datos preliminares de los ensayos funcionales con el gen ANAPC13 avalan la hipótesis que indica que el mismo puede erigirse en biomarcador de agresividad, dependiendo de su nivel de expresión y de su ubicación en las células tumorales. “Observamos in vitro que cuando su expresión disminuye en el citoplasma de las células tumorales aumenta la capacidad de invasión y migración de la célula”, comentó.

Puede leerse el artículo intitulado “Epithelial cells captured from ductal carcinoma in situ reveal a gene expression signature asociated with progression to invasive breast cancer” (DOI: 10.18632/oncotarget.12352) en el siguiente enlace: impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=12352&pubmed-linkout=1.