Un medicamento para la gastritis puede ser la nueva arma contra la esquistosomiasis

Científicos descubren que el omeprazol potencia la acción de la droga que normalmente se utiliza contra el helminto Schistosoma mansoni

Por Reinaldo José Lopes

Agência FAPESP – Aquellas personas que padecen problemas estomacales recurrentes conocen el omeprazol, un medicamento recetado para tratar la gastritis y las úlceras, entre otras disfunciones digestivas. Mediante la utilización de técnicas genómicas, investigadores del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), del Instituto Butantan y de otras instituciones brasileñas descubrieron una capacidad inusitada de este mismo fármaco: potencia la acción de la droga normalmente utilizada contra el gusano Schistosoma mansoni, causante de la esquistosomiasis.

Este descubrimiento, publicado en la revista científica de acceso libre PLOS Neglected Tropical Diseases, se concretó cuando los investigadores estaban mapeando el patrón de activación de los genes del S. mansoni luego de que los parásitos fueran afectados por cantidades modestas de praziquantel, un medicamento cuya administración a los pacientes, en una única dosis oral por año, normalmente es suficiente para la eliminación de los helmintos.

Entre los genes que parecían estar asociados con la reacción del esquistosoma contra la droga, había diversas regiones del ADN cuyos equivalentes en humanos están relacionados con la acción de medicamentos conocidos, y uno de los más interesantes de la lista es precisamente el omeprazol.

Sergio Verjovski-Almeida, docente del Departamento de Bioquímica del IQ-USP y coordinador del estudio, explica que la búsqueda de fármacos que puedan actuar en sinergia con el praziquantel es paradójicamente producto del éxito de este medicamento antiesquistosomiasis.

Como el praziquantel es la única droga utilizada a gran escala contra la enfermedad, se teme que, tarde o temprano, aparezcan linajes del S. mansoni con resistencia al medicamento, más o menos como sucede en la carrera armamentista que se traba entre antibióticos y cepas de bacterias.

“Aún no se sabe a ciencia cierta si esta resistencia ya surgió de manera significativa en la naturaleza. Algunos posibles casos de resistencia quizá se deban únicamente al uso incorrecto del praziquantel. Pero, de cualquier manera, la preocupación existe”, comenta Verjovski-Almeida.

El uso combinado de dos fármacos distintos disminuye mucho esa posibilidad, ya que el organismo del parásito debería ser lo suficientemente “suertudo” como para cargar variaciones genéticas que lo volviesen resistente a ambas drogas.

Al buscar nuevos “talones de Aquiles” del helminto en los genes afectados por el praziquantel, Verjovski-Almeida comenta que se inspiró en parte en sus trabajos con genómica de células del cáncer.

“En el cáncer, cuando se emplea una droga contra el tumor, es común que rápidamente las células cancerosas sufran mutaciones que pueden dotarlas de resistencia contra el tratamiento, y las células con esas mutaciones enseguida producen muchos clones. La idea consiste entonces en intentar entender esas redes de alteraciones genómicas”, explicó. “Ésa es las ventaja de mi chifladura de trabajar en esas dos cosas distintas al mismo tempo”, bromeó.

Machos, hembras y protones

Para saber qué genes se veían afectados por el fármaco, el equipo obtuvo en primer lugar muestras del mARN (ARN mensajero) de los parásitos. El mARN es la molécula que hace las veces de intermediario entre la información genética contenida en el ADN y los ribosomas, las “fábricas” de proteínas que funcionan con base en las instrucciones que contiene el mARN. Para ser más exactos, cuanto más copias del mARN correspondientes a un determinado gen se estén produciendo en la célula, más activo se encuentra el gen.

Tras ese paso inicial, las moléculas de mARN sirvieron de “molde” para la producción de sus equivalentes en forma de ADN. Éstas, a su vez, se le agregaron a un chip con miles de “pozos” en los cuales estaban contenidas copias de tramos de genes conocidos del S. mansoni.

La idea embutida en este proceso es sencilla: como el ADN es una molécula conocida por sus pares de bases complementarias –la base A (adenina) sólo se enlaza con la base T (timina), y la base C (citosina) sólo se enlaza con la base G (guanina)–, la técnica promueve el enlace de los tramos de genes previamente colocados en el chip con los que estaban activos en los parásitos vivos.

Como se agrega a los “pozos” un marcador que puede identificarse visualmente, cuanto más frecuente sea el apareamiento, más visible será el marcador y, por lo tanto, será posible inferir el nivel de activación de determinado gen.

Los investigadores aplicaron esta técnica para intentar identificar los genes afectados por el praziquantel tanto en machos de la especie como en hembras, y en el caso de estas últimas, se evaluó tanto a las que formaban parejas como las que estaban sin sus machos.

Esto es importante, pues el apareamiento de la especie es un fenómeno sui géneris: la hembra se instala dentro de la cavidad corporal del macho, en un abrazo perpetuo. “El uso del praziquantel puede deshacer ese nexo: en general, los machos mueren primero, probablemente debido a quedan directamente expuestos al medicamento que está circulando en el torrente sanguíneo del paciente”, dijo Verjovski-Almeida.

Todos estos factores pueden influir en la dinámica de la enfermedad y del tratamiento. Considerando, por ejemplo, los dos tipos distintos de hembras, el praziquantel parece aumentar la activación de ciertos genes en las S. mansoni apareadas, en tanto que el medicamento hace que más o menos los mismos genes permanezcan menos activos en las hembras sin pares.

Sin embargo, pese a tales diferencias, los investigadores encontraron algunos genes afectados independientemente del sexo y el “estado civil” de los gusanos. Uno de los que más los intrigaron es el SmATP1A2, cuya versión en seres humanos contiene el código para la producción de una enzima que facilita la liberación de ácido en el estómago. Es decir, es precisamente lo que el omeprazol evita en los pacientes con problemas gástricos, al disminuir la acidez estomacal.

“Cuando vi esa información, creí que el omeprazol no sería útil contra el S. mansoni porque el proceso ocurriría en el estómago, pero en realidad empieza en el torrente sanguíneo, justamente donde están los parásitos”, dijo Verjovski-Almeida.

Por supuesto que, en el caso del gusano, el gen probablemente no tiene nada que ver con la acidez estomacal, aunque su función no esté clara. “Lo cierto es que está relacionado con la reacción del parásito contra el praziquantel”, dijo el profesor de la USP.

Tanto es así que, cuando determinadas dosis de praziquantel que no serían por sí solas suficientes para matar a la mayoría de los helmintos se combinaron con las de omeprazol, la mortalidad de los machos aumentó ocho veces, mientras que la de hembras fue tres veces mayor, según se demostró en experimentos in vitro.

El próximo paso consistirá en probar la combinación en modelos animales y, en caso de que los resultados sigan siendo alentadores, se intentará concretar el mismo abordaje en humanos. La ventaja radica en que se conoce bien a ambos medicamentos, que se utilizan en humanos desde hace décadas, lo cual, en teoría, facilitaría su uso combinado. “Podríamos intentar primer un ensayo de toxicidad en pacientes”, ejemplifica Verjovski-Almeida.

Aparte del equipo de la USP, el estudio contó también con la participación de investigadores del Instituto Butantan, del Centro de Investigaciones René Rachou, de la Fundación Oswaldo Cruz de Belo Horizonte y del Instituto Tecnológico Vale, con sede en la ciudad de Belém (Pará). Verjovski-Almeida se apresta incluso a trasladarse al Butantan, donde espera intensificar la vertiente aplicada de los estudios con el S. mansoni.

Puede leerse el artículo Synergy of Omeprazole and Prazicuantel In Vitro Treatment against Schistosoma mansoni Adult Worms (doi: 10.1371/journal.pntd.0004086), de Sergio Verjovski-Almeida y otros, en la siguiente dirección: http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0004086.