Un péptido diseñado por científicos brasileños retarda el avance de melanomas en pruebas con animales

Datos divulgados en la revista Scientific Reports indican que un tratamiento experimental con una molécula derivada de una proteína redujo el crecimiento de los tumores y la formación de metástasis, con lo cual se extendió un 25 % la sobrevida de los ratones en los experimentos

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Una investigación publicada en la revista Scientific Reports muestra que un péptido desarrollado por científicos brasileños denominado Rb4 fue eficaz en el combate contra la progresión del cáncer en un modelo animal, especialmente del melanoma grave, con lo cual surge como un agente prometedor para el tratamiento de tumores resistentes a drogas. 

En la etapa preclínica, in vitro e in vivo, este trabajo suministró evidencias de que el Rb4 desencadena una necrosis en las células de melanoma murinas (de ratones). Asimismo, el compuesto inhibió la viabilidad de linajes celulares de cáncer humano. Estas células tumorales pierden la integridad de la membrana plasmática y las mitocondrias (los orgánulos que generan energía) quedan dilatadas, pese a que no existe una condensación de la cromatina (el complejo de ADN y proteínas presente en el núcleo celular). Con todo, los científicos no han dilucidado aún cómo se desencadena esta necrosis. 

En los animales, el péptido redujo la metástasis pulmonar y retardó el crecimiento del melanoma subcutáneo. Los resultados sugieren que el Rb4 actúa directamente en el tumor, al inducir la expresión de dos patrones moleculares asociados al daño llamados DAMP, que desencadenan un efecto inmunoestimulante durante la muerte celular de los melanomas. 

“Hacemos ciencia básica en busca de nuevas moléculas. En este estudio, el Rb4, derivado de una proteína proteolipídica 2 [PLP2], exhibió una preferencia por causar un tipo específico de muerte celular, la necrosis, especialmente en melanomas. Pero no está claro aún de qué modo transcurre esa necrosis y cómo se desarrolla. El artículo brinda algunos indicios de la composición morfológica y de los efectos finales del contacto con el péptido”, le dice a Agência FAPESP Fabrício Castro Machado, uno de los autores del artículo. 

Castro Machado formó parte del grupo de la Unidad Experimental de Oncología, del Departamento de Microbiología, Inmunología y Parasitología de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil, y es investigador de Recepta Biopharma (ReceptaBio), una empresa brasileña de biotecnología abocada al estudio y al desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer. De allí el nombre del péptido: “Rb”.

Con el apoyo de la FAPESP, la investigación empezó a desarrollarla el grupo del profesor de la Unifesp Luiz Rodolpho Travassos, quien falleció en 2020 y al que se le brinda un homenaje en el artículo.   

Travassos publicó más de 260 artículos, en parte ligados a estudios sobre actividades biológicas de péptidos y peptidasas (enzimas que rompen uniones peptídicas entre los aminoácidos de las proteínas) en enfermedades infecciosas y en el cáncer. Este interés lo acercó en el año 2008 a ReceptaBio, cuyo director presidente es José Fernando Perez, exdirector científico de la FAPESP (entre 1993 y 2005).

“El profesor Travassos identificó varias secuencias de pequeñas moléculas, péptidos bioactivos basados en anticuerpos desarrollados por ReceptaBio. Rb4 fue también identificado durante ese proceso de búsqueda de nuevas moléculas, aunque no deriva de anticuerpos. Tenemos otra, Rb9, en proceso de estudio más avanzado, con varias publicaciones y patentes, pero que aún se encuentra en fase preclínica”, explica la científica Alice Santana Morais, analista de Investigación y Desarrollo de la empresa y autora corresponsal del artículo. 

En 2016, los científicos describieron las estructuras del péptido Rb9 y sus mecanismos de acción en la inhibición también de células de melanomas. En la publicación más reciente, de 2020, el avance de las investigaciones apuntó un efecto inmunomodulador del Rb9 en el control de la progresión tumoral.

“Ya sea en la academia o en empresas como ReceptaBio, es necesario aunar esfuerzos para hacer investigación. Buscamos colaboraciones para ayudar a impulsar el proceso de desarrollo de los fármacos, que es lento y minucioso, y demanda debates, detalles e intercambios de experiencias”, dice Santana Morais.

Caminos prometedores

En los últimos años se han aplicado nuevos tratamientos contra diversos tipos de cánceres, entre ellos la quimioterapia basada en péptidos. Estas moléculas suscitan interés, pues reúnen algunas ventajas, tales como la capacidad de afectar específicamente a las células tumorales y su baja toxicidad en tejidos normales. Puede aplicárselas en terapias basadas únicamente en péptidos o en combinación con otros tipos de medicamentos, en aplicaciones tales como reactivos celulares, ligandos y vacunas, por ejemplo.

En la investigación destinada a evaluar el efecto antitumoral de Rb4, el grupo de científicos investigó el crecimiento y la morfología en células de melanoma (B16F10-Nex2) cultivadas. El péptido fue capaz de interferir en la morfología, en la replicación y en la asociación del melanoma. 

Sucede que las células tratadas con Rb4 no se replicaron y formaron agrupamientos rápidamente, un fenómeno que no se observó en el grupo de control. Al cabo de 24 horas de incubación, las células también perdieron su morfología natural.

Asimismo, Rb4 redujo la cantidad de nódulos metastásicos pulmonares en el modelo de melanoma singénico (animales gemelos). Este resultado se detectó luego de que se les inyectaron células del cáncer por vía intravenosa a los ratones. Se les aplicó a los animales un tratamiento consistente en cinco inyecciones del péptido (300 microgramos por animal) en días alternados, lo que retrasó el crecimiento tumoral hasta 40 días. 

La tasa de sobrevivencia de los ratones tratados con Rb4 fue mayor que la de los grupos de control: aumentó la sobrevida más de un 25 % y hasta diez días. 

Los melanomas tienen su origen en las células que producen la melanina, una sustancia que determina el color de la piel, y pueden aparecer en diversas partes del cuerpo humano. Aunque el cáncer de piel es el más frecuente en Brasil −corresponde a alrededor del 30 % de los tumores−, los melanomas corresponden a un 3 % de las neoplasias malignas. Así y todo, constituyen el tipo más grave, debido a la alta posibilidad de provocar metástasis, es decir, de propagarse por otros órganos.

Según estimaciones del Instituto Nacional de Cáncer (INCA) de Brasil, son alrededor de 8.400 nuevos casos anualmente. En 2019, fueron 1.978 muertes.

Puede leerse el artículo intitulado PLP2-derived peptide Rb4 triggers PARP-1-mediated necrotic death in murine melanoma cells en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-022-06429-8.