Un pez ponzoñoso posee una molécula con potencial acción contra la esclerosis

Científicos que habían desarrollado una solución contra la picadura del Thalassophryne nattereri descubren en el veneno del animal un péptido con actividad antiinflamatoria contra la esclerosis múltiple

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – Cuando se piensa en un pez venenoso, es común acordarse de la imagen de un pez globo. En la especie así denominada –a decir verdad, un nombre popular de diversos peces del orden de los Tetraodontiformes–, el veneno está presente en la carne. Si se come su carne no tratada previamente para la extracción de la toxina, se corre peligro de muerte.

El pez globo es venenoso, pero no tiene colmillos ni espinas para inyectar toxinas en sus víctimas a los efectos de inmovilizarlas. El Thalassophryne nattereri, cuyo nombre popular en portugués es ninquim, habitante de aguas poco profundas, posee todo eso.

El niquim vive en la zona de transición entre las aguas saladas y dulces, escondido en el fondo barroso de ríos y lagunas costeras. En la marea menguante, este pez del color de la arena sobrevive enterrado: puede vivir fuera del agua hasta 18 horas. Quienes caminan por la arena de las playas de las costas norte y nordeste de Brasil, y hasta la costa del estado de Espírito Santo, pueden inadvertidamente sufrir picaduras de niquim. Todos los años surgen relatos de 50 a 100 accidentes en el litoral brasileño. Y esa cantidad real podría ser mayor, dado que la notificación no es obligatoria, ni existe por ahora un tratamiento.

En 2008, un grupo de investigadores del Laboratorio Especial de Toxinología del Instituto Butantan, en São Paulo, desarrolló un suero eficaz contra la picadura del niquim. Ahora, ese mismo equipo, encabezado por las inmunofarmacólogas Mônica Lopes-Ferreira y Carla Lima, descubrió que las hembras de niquim, aunque son menores, tienen una toxina más poderosa que la de los machos.

Los resultados de esta investigación, desarrollada en el ámbito del Centro de Toxinas, Respuesta Inmunitaria y Señalización Celular (CeTICS), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en la revista Toxicon.

En otro estudio, el grupo de científicos ya había observado en el veneno del niquim la presencia de un péptido que mostró tener acción contra la esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria neurológica autoinmune en la cual el sistema inmunológico afecta a la vaina de mielina que recubre las neuronas, encargadas de la conducción nerviosa.

“Detectamos la presencia de un péptido con actividad antiinflamatoria comprobada en los casos de esclerosis múltiple. En ratones, ese péptido bloquea el tránsito y la infiltración de linfocitos patogénicos y macrófagos hacia el sistema nervioso central, lo cual favorece el aumento de la cantidad células reguladoras. Esto redunda en la atenuación de la neuroinflamación y en la prevención de la desmielinización, lo que a su vez se refleja en una postergación del surgimiento de los síntomas y en una mejoría de los signos clínicos de la enfermedad”, explicó Lima.

El péptido, denominado TnP (péptido del T. nattereri), fue descubierto en 2007, cuando Lopes-Ferreira resolvió investigar si el veneno estaba compuesto por péptidos, además de proteínas. Simultáneamente, Lima había estandarizado en el laboratorio pruebas en murinos (roedores) para el estudio de la esclerosis múltiple. Ambas resolvieron entonces testear la eficacia del péptido en el tratamiento de la enfermedad.

“Inicialmente descubrimos la función antiinflamatoria del péptido. Recientemente, fue el turno de la función inmunomoduladora”, dijo Lopes-Ferreira. Según la investigadora, todos los ensayos científicos tendientes a la comprobación de la eficacia del péptido en el tratamiento de la esclerosis múltiple se realizaron en el laboratorio de toxinología del Butantan, en colaboración con el laboratorio Cristália, de la localidad de Itapira (São Paulo).

Las próximas etapas rumbo a la elaboración de un medicamento requieren que siga vigente la colaboración con ese laboratorio o con otro que tenga interés en el descubrimiento y en su aplicación. Pero los investigadores aún aguardan la aprobación de la solicitud de patente presentada ante Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI).

“En 2007 depositamos el pedido de la patente cuya aprobación se encuentra pendiente aún. En este lapso de tiempo, también se requirió la patente ante la Comunidad Europea, Estados Unidos, Canadá, México, Japón, Corea del Sur, la India y China, y fue aprobada. En promedio, cada trámite tarda un año hasta su aprobación”, dijo Lima.

Las hembras son más venenosas

El niquim posee cuatro espinas conectadas a una glándula productora de una poderosa toxina. La mayoría de los accidentes humanos con este pez se registran en la zona palmar y plantar. El veneno provoca dolor, edema y una necrosis de difícil cicatrización, lo que trae aparejada la pérdida de funciones.

“Existen relatos de personas que lloran de dolor. El tamaño del pie herido prácticamente se duplica, y el dolor y el edema pueden tardar hasta dos meses en desaparecer”, dijo Carla Lima. Estos síntomas son provocados fundamentalmente por las proteasas presentes en el veneno, llamadas natterinas.

Según Mônica Lopes-Ferreira, inicialmente, las natterinas impiden el reclutamiento celular. Dicho de otro modo: todo proceso inflamatorio acciona un mecanismo de reclutamiento y activación de células fagocitarias encargadas del control inicial del agente causante del problema. Las proteasas del veneno del niquim impiden esa reacción natural del organismo.

Asimismo, las natterinas provocan estasis vascular –la paralización del flujo de sangre a través de los vasos– y actúan sobre la matriz extracelular, con efectos sobre el metabolismo, los intercambios y las interacciones entre las células.

Ahora se sabe que las hembras de esta especie son más venenosas. Los machos miden en promedio 22 centímetros de largo y pesan 200 gramos. En tanto, las hembras son mucho menores: 18 centímetros y 120 gramos. Sin embargo, la concentración de toxina en el veneno de las hembras es distinta, y produce más necrosis.

Es decir, los síntomas de la picadura de la hembra son más severos y más prolongados. Pero no fatales. “La glándula que produce el veneno no lo hace en la cantidad suficiente como para ser fatal para un ser humano. Para ello, la cantidad de toxina debería ser 20 veces mayor”, dijo Lima.

No existe un tratamiento farmacológico disponible para uso público contra el veneno del niquim. La composición del veneno de los peces es muy diferente a las de los venenos de las serpientes y los escorpiones. “El veneno del niquim no pertenece a la familia de las toxinas clásicas; por ende, no puede tratarse el dolor que provoca con ningún analgésico clásico”, dijo Lima.

Debido a que una de las especialidades del Butantan es la fabricación de suero antiofídico, en 2008 el equipo del Laboratorio Especial de Toxinología extrajo el veneno del niquim y se lo inoculó a caballos para la producción de anticuerpos con los cuales se elaboró un suero. En ratones, el suero contra el veneno de T. nattereri producido en equinos se mostró eficaz en la neutralización de la necrosis y del dolor, y parcialmente también del edema.

“El hecho de inhibir la necrosis es de por sí sumamente importante, toda vez que la misma constituye uno de los mayores trastornos del accidente”, dijo Lopes-Ferreira. El suero contra el veneno del niquim aún no se está fabricando, pues se aguarda la manifestación de interés del Ministerio de Salud en su producción industrial.

Puede adquirirse el artículo intitulado Analysis of the intersexual variation in Thalassophryne maculosa fish venoms (doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.toxicon.2016.02.022), de Mônica Lopes-Ferreira, Ines Sosa-Rosales, Fernanda M. Bruni, Anderson D. Ramos, Fernanda Calheta Vieira Portaro, Katia Conceção y Carla Lima, en el siguiente enlace: sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010116300393.