Un test puede ayudar a planificar la terapia contra la artritis reumatoide

Un kit desarrollado con el apoyo de la FAPESP permite saber si los pacientes responderán al medicamento estándar antes incluso de empezar el tratamiento

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Un test desarrollado y patentado por científicos de la ciudad de Ribeirão Preto (São Paulo, Brasil) permite identificar, antes incluso del comienzo del tratamiento, a los portadores de artritis reumatoide que no responden a la droga metotrexato (MTX), considerada el patrón oro en el combate contra la enfermedad.

Datos epidemiológicos indican que el medicamento no funciona en alrededor de 40% de los casos. Actualmente, se hace necesario esperar entre tres y seis meses luego del comienzo de la terapia para descubrir si el paciente está reaccionando. De acuerdo con los médicos, esta demora puede comprometer las posibilidades de cura.

La investigación que hizo posible el desarrollo del kit para hacer el examen se llevó adelante durante la maestría y el doctorado de Raphael Sanches Peres, en el ámbito del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID, por sus siglas en inglés), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) apoyados por la FAPESP.

Y los resultados han sido publicados en un artículo de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“Éste es un buen ejemplo de investigación traslacional, y el CRID permitió su cristalización. En estos momentos nos encontramos abocados a la negociación con empresas de biofármacos, con el objetivo de licenciar la metodología”, dijo Fernando de Queiroz Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP) y coordinador del CRID.

El kit, compuesto por anticuerpos monoclonales unidos a moléculas fluorescentes, permite cuantificar la expresión de la enzima CD39, esencial para que el metotrexato lleve a cabo su acción antiinflamatoria.

“La CD39 es una de las ectonucleotidasas, enzimas expresadas en la membrana de algunas células del sistema inmunológico y de células endoteliales encargadas de romper las moléculas de ATP [trifosfato de adenosina] hasta generar adenosina. Estudios anteriores ya habían mostrado que el principal mecanismo de acción del metotrexato en la artritis reumatoide está mediado por la adenosina”, explicó Sanches Peres.

Ya durante su maestría, el investigador analizó muestras de sangre de un grupo de portadores de artritis reumatoide atendidos en el Hospital de Clínicas de la USP de Ribeirão Preto, y observó que los que no respondían al tratamiento con MTX presentaban deficiencia en la expresión de CD39.

En tanto, durante su doctorado, Sanches Peres efectuó un seguimiento de un grupo de portadores de la enfermedad que nunca habían sido tratados, con el objetivo de descubrir si ya llegaban a la clínica con alguna merma en la expresión de la enzima.

En ese marco, se extrajeron muestras de sangre y se las analizó antes de iniciar el tratamiento con metotrexato, y nuevamente tres meses después. Los resultados mostraron que, en los pacientes que mejoraron con la terapia, se registró un aumento más significativo de la cantidad de linfocitos T reguladores (Treg), uno de los tipos de linfocitos responsables de la expresión de CD39 y del control de la inflamación.

Asimismo, los Treg de los pacientes que no respondían al metotrexato expresaban proporcionalmente menos CD39 que los linfocitos de los que sí respondían, o de individuos sanos. “Esa diferencia ya se registraba antes del tratamiento de los pacientes con MTX”, comentó Sanches Peres.

Para confirmar estos hallazgos, los científicos del CRID estandarizaron un protocolo de tratamiento con metotrexato en un modelo animal de artritis reumatoide.

“Indujimos la enfermedad en ratones y los tratamos durante cinco semanas. Los resultados comprobaron la importancia del aumento de linfocitos Treg para mediar los efectos del metotrexato. Cuando administramos una molécula capaz de inhibir a la enzima CD39, el MTX perdió el efecto antiinflamatorio”, dijo Sanches Peres.

Para cuando culmine su doctorado, el investigador pretende haber concluido nuevos experimentos con miras a descubrir por qué la expresión de CD39 se encuentra reducida en pacientes que no responden al medicamento.

La ventana de oportunidad

De acuerdo con Sanches Peres, el precio de costo del examen para medir la expresión de la enzima CD39 es de aproximadamente 10 dólares (27 reales). Es necesaria tan sólo una pequeña cantidad de sangre, y el test es rápido y de fácil realización en cualquier laboratorio dotado de un aparato de citometría de flujo. El resultado puede darse a conocer aproximadamente en dos días.

El método, según el investigador, podría ayudar a los médicos en la planificación del tratamiento. “La idea es que tan pronto como se diagnostique al paciente con artritis reumatoide, se le aplique el test. En caso de que el resultado indique una baja expresión de CD39, el médico deberá prescribir un tratamiento alternativo”, comentó Sanches Peres.

Las drogas inmunobiológicas, tales como el bloqueador de TNF-α (el factor de necrosis tumoral alfa), por ejemplo, son actualmente las mejores opciones al metotrexato. La desventaja radica en su elevado costo, aparte que no resultan eficaces en todos los pacientes.

Para el reumatólogo Paulo Louzada Junior, codirector de tesis de Sanches Peres y coautor del artículo publicado en PNAS, la ventaja del test que desarrolló el grupo del CRID consiste en que le permite al médico saltar etapas y trabajar dentro de la llamada “ventana de oportunidad” de la enfermedad.

“Hay estudios que indican que si se controla la inflamación a lo sumo en un año, aumentan las posibilidades de lograr la remisión total de la enfermedad. Es decir, podemos entonces suspender la medicación y darle el alta al paciente”, dijo Louzada Junior.

Sin embargo, cuando se rebasa la ventana de oportunidad, un medicamento que podría haber funcionado, de habérselo administrado al comienzo de la inflamación, se vuelve menos eficaz. Asimismo, añadió Louzada Junior, cuanto más tiempo se tarda para controlar el proceso inflamatorio, mayor es la probabilidad de que se produzcan lesiones en las articulaciones.

La artritis reumatoide es una condición autoinmune causada por la agresión del sistema inmunológico contra el propio organismo. Las articulaciones sinoviales constituyen sus principales blancos. Se estima que la enfermedad afecta a entre el 1% y el 2% de la población mundial. En Brasil se registran 50 mil nuevos casos anualmente.

El grupo del CRID pretende también investigar si la escasa expresión de la enzima CD39 puede comprometer el tratamiento de otras enfermedades reumáticas, tales como la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica.

Suscriptores de PNAS pueden leer el artículo intitulado Low expression of CD39 on regulatory T cells las a biomarker for resistance to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis (doi/10.1073/pnas.1000948107), de Raphael Sanches Peres, Fernando Q. Cunha y otros, en la siguiente dirección: www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1424792112.