Un tratamiento previene los síntomas de la esquizofrenia en pruebas con ratas

Científicos brasileños apuntaron a mimetizar en un modelo animal el estado de niños y adolescentes con riesgo de padecer esta enfermedad en la edad adulta

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – Científicos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil, pusieron a prueba un tratamiento con una droga denominada nitroprusiato de sodio en un linaje de ratas que desarrolla espontáneamente algunos de los síntomas asociados con la esquizofrenia. 

Los resultados obtenidos con un grupo de animales adolescentes sugieren que, en el futuro, podría tratarse preventivamente esta enfermedad en jóvenes considerados en riesgo, es decir, cuando existen casos de esquizofrenia en sus familias. 

Este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP y se realizó bajo la coordinación de Vanessa Costhek Abílio, docente del Departamento de Farmacología de la Escuela Paulista de Medicina (EPM-Unifesp), salió publicado en la revista CNS Neuroscience & Therapeutics.  

El nitroprusiato de sodio es una sal que en el organismo constituye una importante fuente de óxido nítrico, un potente vasodilatador. Por este motivo, desde la década de 1920 se prescribe este compuesto para el tratamiento de casos severos de hipertensión. Más recientemente, se ha observado que esta droga podría beneficiar también a los pacientes con esquizofrenia.

En 2013 salió publicado un importante estudio de investigadores brasileños en la revista JAMA Psychiatry, de la Asociación Médica de Estados Unidos, en el cual se informa acerca del descubrimiento de los efectos terapéuticos de la aplicación de nitroprusiato de sodio en pacientes con síntomas graves de esquizofrenia.

Dicho estudio estuvo encabezado por Jaime Eduardo Cecilio Hallak, del Departamento de Neurociencias y Ciencias del Comportamiento de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), quien es a su vez coordinador del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) Traslacional en Medicina, uno de los INCTs que cuentan con el apoyo de la FAPESP en colaboración con el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) en el estado de São Paulo. El principal aporte de este trabajo consistió en revelar que la aplicación de una sola inyección de nitroprusiato de sodio generó una inmediata disminución de los síntomas positivos (las alucinaciones, entre otros) y negativos (el embotamiento afectivo, entre otros), de ansiedad y depresivos en pacientes con esquizofrenia severa.

“El trabajo de Hallak demostró que en 20 pacientes graves, internados a causa de este trastorno, una sola inyección de nitroprusiato de sodio produjo una mejoría global y duradera en lo que se refiere a los síntomas”, dijo Vanessa Costhek Abílio.

Este descubrimiento desencadenó una serie de investigaciones, y actualmente se cuenta con fuertes indicios del efecto beneficioso del nitroprusiato de sodio en pacientes con esquizofrenia. “Decidimos investigar si esta droga también tendría un efecto preventivo sobre la esquizofrenia. A tal fin, tratamos a los animales antes de que exhibieran las manifestaciones de la enfermedad”, comentó la investigadora.

El tratamiento precoz

La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico incurable, que en la mayoría de los casos se manifiesta al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. Se sabe que diversos factores genéticos, bioquímicos y ambientales contribuyen para su surgimiento. 

En los casos de los niños y adolescentes a los que se considera en riesgo de desarrollar esquizofrenia –aquéllos que tienen enfermos de esta afección en la familia, por ejemplo–, y que pueden llegar o no a padecer la dolencia (entre un 15% y 30% desarrolla la enfermedad), los médicos disponen de medios para reconocer signos precoces, tales como el déficit de atención, la tendencia a la introspección, la agitación y la imaginación de un mundo sumamente particular.

“¿Y si pudiéramos desarrollar un tratamiento preventivo seguro para evitar que esos niños desarrollen posteriormente esquizofrenia en la edad adulta?”, dijo Vanessa Costhek Abílio.

La esquizofrenia presenta tres tipos de síntomas. Están los denominados positivos, que implican la exacerbación del comportamiento, los delirios, las alucinaciones y la desorganización del pensamiento. Y están los síntomas negativos, que se refieren al embotamiento afectivo, a la pobreza de desarrollo social de los pacientes, a la dificultad de sentir placer (anhedonia) y a la falta de motivación. Por último se ubican los aspectos cognitivos de la enfermedad: los déficits de atención y de memoria.

“Para estudiar los efectos preventivos de la droga, intentamos mimetizar en el modelo animal esos tres tipos de síntomas”, dijo Costhek Abílio. 

En el experimento se trabajó con ratas que espontáneamente se habían vuelto hipertensas. Las mismas pertenecen a un linaje seleccionado en Japón durante la década de 1960, y desde entonces se las ha venido utilizando como modelos animales de hipertensión y problemas cardiovasculares. Estos roedores también exhiben alteraciones conductuales.

“En 2007 pusimos en marcha estudios tendientes a demostrar que los animales de ese linaje exhiben déficits cognitivos y de interacción social e hiperlocomoción, alteraciones conductuales que modelan los síntomas de la esquizofrenia. Nuestro objetivo consistía en demostrar tal similitud para utilizar a las ratas espontáneamente hipertensas en el estudio de la esquizofrenia”, dijo la investigadora.

“No es posible saber si una rata está alucinando, por supuesto. Pero procuramos detectar otros síntomas que también aparecen en la esquizofrenia. Realizamos diversas pruebas tendientes a evaluar la capacidad cognitiva y el comportamiento social de los animales”, añadió. 

Es sabido que el surgimiento de alucinaciones en pacientes esquizofrénicos está asociada al aumento de los niveles del neurotransmisor dopamina en una determinada área cerebral. La elevación de los niveles de dopamina también está asociada al aumento de la locomoción en las ratas. 

“Toda esa neuroquímica ya se conoce bastante bien. Por eso en los modelos preclínicos, cuando los animales exhiben un incremento de la locomoción, existen indicios de un aumento de la dopamina en una zona límbica, lo cual también está asociado a los delirios y a las alucinaciones en la esquizofrenia”, dijo Costhek Abílio.

La investigación de los posibles efectos preventivos del nitroprusiato de sodio en el modelo de esquizofrenia estuvo a cargo de las dos primeras autoras del trabajo, las biomédicas Mariana Cepollaro Diana y Fernanda Fiel Peres, bajo la dirección de Costhek Abílio. Las ratas de laboratorio tenidas como sanas y las del linaje espontáneamente hipertenso fueron sometidas a dos esquemas distintos de tratamiento. 

A los animales adultos (de más de 90 días) se les aplicó una sola inyección de nitroprusiato de sodio. Alrededor de 24 horas después de dicha aplicación se les realizaron test conductuales a los efectos de verificar la existencia de síntomas tales como déficit cognitivo, déficit de interacción social y alteraciones de locomoción.

En tanto, en los casos de los animales jóvenes, los que tenían entre 30 y 60 días de vida, se concretó un tratamiento que tuvo una duración de 30 días con aplicaciones de dosis diarias de nitroprusiato de sodio. Al final del tratamiento, se aguardó un mes hasta que los animales tuviesen 90 días de vida, cuando se los considera adultos. En ese momento se comenzó con la aplicación de los test conductuales.

Las ratas espontáneamente hipertensas adultas utilizadas en el experimento exhibían hiperlocomoción, disminución de la interacción social y déficits de memoria emocional. La aplicación de una sola dosis de nitroprusiato de sodio no generó cambios en las alteraciones conductuales de las ratas hipertensas. 

Pero los resultados más importantes del experimento se observaron entre las ratas jóvenes a las que se les aplicó el tratamiento prolongado. Una vez pasados los 30 días de la conclusión de las aplicaciones, cuando los animales cumplieron 90 días y, por ende, se convirtieron en adultos, se pusieron en marcha los test de evaluación comportamental. 

Si bien el tratamiento con nitroprusiato de sodio no produjo ningún efecto visible en el linaje de ratas de laboratorio sanas, en los casos de las ratas espontáneamente hipertensas se detectó que las mismas dejaron de exhibir las alteraciones conductuales en la edad adulta asociadas a los síntomas de la esquizofrenia.

En otras palabras, el tratamiento con nitroprusiato de sodio previno el surgimiento de alteraciones conductuales que, en su ausencia, resultarían inevitables.

“Aún no sabemos de qué manera actúa el nitroprusiato de sodio para prevenir el desarrollo de los síntomas. Esto es lo que estamos intentando descubrir en la nueva fase de la investigación. Lo que se sabe es que el nitroprusiato de sodio tiene efectos sobre el sistema nitrérgico [la comunicación neuronal mediada por óxido nítrico] del organismo. El nitroprusiato de sodio es un donante de óxido nítrico, que es un neurotransmisor, es decir, una sustancia que efectúa la ligazón entre las neuronas. La neurotransmisión nitrérgica se encuentra alterada en la esquizofrenia y modula otros sistemas de neurotransmisión asociados a la fisiopatología del trastorno. Asimismo, el óxido nítrico participa en procesos asociados al neurodesarrollo, cuyo curso se encuentra alterado en la esquizofrenia”, dijo Costhek Abílio. 

De alguna manera, la administración de nitroprusiato de sodio durante la etapa adolescente de las ratas espontáneamente hipertensas influyó de manera beneficiosa sobre toda esta cadena de relaciones neuroquímicas, impidiendo así el surgimiento de alteraciones conductuales cuando los animales llegaron a la edad adulta. 

Según los autores, se hacen necesarios nuevos estudios para investigar si el uso de nuevas posibilidades terapéuticas como el nitroprusiato de sodio podrá hacer posible el tratamiento preventivo de la esquizofrenia.

El artículo intitulado Sodium nitropruside is effective in preventing and/or reversing the development of schizophrenia-related behaviors in an animal model: The SHR strain (https://doi.org/10.1111/cns.12852), de Mariana C. Diana, Fernanda F. Peres, Veronica Justi, Rodrigo A. Bressan, Acioly L. T. Lacerda, José Alexandre Crippa, Jaime E. C. Hallak y Vanessa Costhek Abilio, se encuentra publicado en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cns.12852.