Un virus genéticamente modificado combate el cáncer de próstata

En un estudio con ratones, una terapia génica desarrollada en Brasil elimina células cancerígenas y evita efectos adversos cuando se la combina con la quimioterapia

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – Científicos del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp), en Brasil, lograron manipular genéticamente un tipo de virus que, una vez que se lo inyectó en ratones con cáncer de próstata, destruyó las células tumorales. 

Dicho virus también volvió a las células tumorales aún más sensibles al tratamiento con quimioterapia, llegando a eliminar los tumores completamente. 

Estos resultados estuvieron a cargo del equipo de Bryan Eric Strauss, director del Laboratorio de Vectores Virales del Centro de Investigación Traslacional en Oncología (CTO) del Icesp, y se publicaron en la revista Gene Therapy, del grupo Nature.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco del Proyecto Temático intitulado “Terapia génica del cáncer: alineamiento estratégico para estudios traslacionales”, del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y de la empresa farmacéutica Sanofi.

“Empleamos en los ratones, en el combate contra el cáncer de próstata, una combinación de terapia génica y quimioterapia”, dijo Strauss, bioquímico y biólogo molecular californiano de 52 años que vive en São Paulo desde 1998. El investigador trabajó tres años en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) y diez años en el Instituto del Corazón (InCor), dependiente del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la USP, antes de ingresar al Icesp, en 2011. “Durante ese tiempo se desarrollaron todos los vectores virales que utilizamos. Se trata de una tecnología totalmente brasileña”, dijo. 

“Elegimos la vía que consideramos que tiene mayor potencial para funcionar como supresor de tumores”, dijo. Strauss se refiere a un gen conocido como p53, que controla aspectos importantes de la muerte celular y existe tanto en humanos como en roedores. 

En el laboratorio, se insertó el gen en el código genético de un virus (de la familia Adenovirus). El virus modificado se inyectó a su vez directamente en tumores de ratones. 

“En primer lugar, implantamos células de cáncer de próstata humano y esperamos que los tumores crecieran. Cuando esto sucedió, inyectamos el virus directamente en la masa de los tumores, procedimiento que repetimos varias veces. En dos de esas oportunidades, aplicamos también la droga cabazitaxel, utilizada comúnmente en quimioterapia, por vía sistémica. Posteriormente observamos a los ratones para verificar si se concretaba o no el desarrollo de los tumores”, dijo Strauss.

En el experimento se utilizaron diversos grupos de ratones, todos inoculados con células de tumores de próstata. Para verificar la efectividad de la terapia génica, a un grupo de animales se le aplicó un virus irrelevante (el denominado grupo de control). 

A un segundo grupo se le aplicó únicamente el virus que codificaba el gen p53. Un tercer grupo recibió solamente la droga cabazitaxel, en tanto que, al último, correspondiente a una cuarta parte de los animales, se le inyectó una combinación de la droga con el virus. 

Cuando las células tumorales fueron infectadas con el virus modificado, éste penetró en el núcleo de las células –que es donde actúan los genes– comandando la muerte celular. El gen p53 fue especialmente eficaz al inducir la muerte en el cáncer de próstata. 

“Los tratamientos individuales con p53 o con cabazitaxel tuvieron un efecto intermedio en lo que hace al control del crecimiento del tumor. Pero el resultado significativo fue la combinación, que inhibió los tumores totalmente”, dijo Strauss. 

Los experimentos comprobaron que el virus modificado, al infectar a las células tumorales, induce la muerte de éstos. 

“La asociación de la droga con la terapia génica redundó en el control total de crecimiento de los tumores. Es decir que lo se vio fue un efecto aditivo o incluso sinérgico. También se puede pensar que el virus con el gen p53 dejó a las células tumorales más sensibles a la acción del fármaco quimioterapéutico”, dijo Strauss. 

El investigador remarca que aún no es posible inyectar sencillamente el virus en el torrente sanguíneo. “Para que esta terapia surta efecto, debemos inyectar el virus directamente en las células tumorales”, dijo. 

Strauss recuerda que se pueden controlar tumores aplicando únicamente drogas de quimioterapia, pero que la dosis necesaria suele ser elevada, lo cual implica la aparición de efectos colaterales. Uno de éstos es la merma de glóbulos blancos en la circulación. Esta disminución se erige como uno de los límites para la aplicación de ese tipo de quimioterapia, toda vez que perjudica al sistema inmunológico del paciente.  

“En nuestro estudio aplicamos muchas menos drogas que las que se emplean en quimioterapia. La dosis fue subterapéutica, es decir, no fue suficiente como para controlar el tumor, pero lo hicimos para intentar evitar la leucopenia, que es la disminución de la cantidad de glóbulos blancos”, dijo Strauss. 

El sistema inmunológico

La destrucción de las células tumorales con p53 no asegura que todas las células cancerosas se eliminarán, incluso las metástasis. Para mejorar más aún el abordaje, los científicos cuentan con la activación de la respuesta inmunitaria. 

Strauss comenta que, cuando la combinación p53 más cabazitaxel no resulta suficiente para activar el sistema inmunológico, puede considerarse el uso de un segundo gen aliado al tratamiento con p53. 

En este caso, se optó por el gen de interferón beta, clave para la buena función del sistema inmunológico. El interferón es una proteína producida por los leucocitos y los fibroblastos para interferir en la replicación de hongos, virus, bacterias y células de tumores, y estimular la actividad de defensa de otras células. 

“Tanto el p53 como el interferón beta pueden inducir la muerte de las células tumorales, y su unión hace que la muerte de las células alerte al sistema inmunológico. Es la muerte inmunogénica”, dijo Strauss. 

Y trabajos anteriores del grupo sirven como base de esta idea. Cuando se insertó la combinación de genes ARF (socio funcional de p53) e interferón beta en el núcleo de las células tumorales, el sistema inmunológico de los roedores dejó de reconocer a las células tumorales como pertenecientes al organismo de los ratones, pasando a identificarlas como si fuesen agentes externos a los cuales debe combatírselos.

“Cuando esto sucede, el sistema inmunológico de los ratones pasa a combatir a las células tumorales tanto en el lugar del tratamiento como en tumores alejados del mismo”, dijo Strauss. 

“Nuestro objetivo ahora consiste en mejorar estos abordajes. Estamos realizando pruebas para determinar si cabe avanzar hacia la fase de ensayos clínicos con pacientes humanos”, dijo. 

El artículo intitulado Combination of cabazitaxel and p53 gene therapy abolishes prostate carcinoma tumor growth (doi: https://doi.org/10.1038/s41434-019-0071-x), de Rodrigo Esaki Tamura, Marlous G. Lana, Eugenia Costanzi-Strauss y Bryan E. Strauss, se encuentra publicado en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41434-019-0071-x.