Una biotech diseña terapias innovadoras con principios activos de la biodiversidad brasileña

Es una startup paulista que está desarrollando nuevos medicamentos derivados de productos naturales a base de plantas para el tratamiento de enfermedades multifactoriales en colaboración con centros de investigación, laboratorios y empresas privadas

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – De las plantas de la biodiversidad brasileña puede surgir en los próximos años un nuevo tipo de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades multifactoriales, aquellas que se desencadenan por la combinación de factores genéticos y ambientales, tales como las patologías metabólicas, el cáncer y ciertos trastornos cerebrales, entre otras.

El desarrollo de estos nuevos medicamentos derivados de productos naturales a base de plantas está siendo impulsado en Brasil por científicos de la empresa Nintx (Next Innovative Therapeutics), una startup con sede en la ciudad de São Paulo, en colaboración con instituciones nacionales tales como el Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM) y el Centro de Innovación y Ensayos Preclínicos (CIEnP), por un lado, y empresas privadas tales como Adeste y las del grupo Centroflora, por el otro.

Con el fin de acelerar la salida de estas nuevas terapias al mercado, la startup recibió en el año 2022 un aporte de 3 millones de dólares liderado por la casa de inversiones de capital de riesgo Pitanga, mediante su recién lanzado vehículo de inversión, Pitanga Redux.

Fundada en 2011 por el científico Fernando Reinach, Pitanga invierte en startups de base científica y tecnológica (deep techs) con alto potencial de crecimiento, y ya les ha aportado recursos a startups como la argentina Satellogic, que recientemente abrió su capital en la bolsa de valores estadounidense Nasdaq, y la brasileña I.Systems, apoyada por el Programa de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (PIPE), de la FAPESP (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/17085/).

Entre los accionistas de Pitanga Redux se encuentran los fundadores de la empresa Natura &Co, Pedro Passos y Guilherme Leal, Candido Bracher, ex CEO de Itaú Unibanco y consejero de dicho banco, y Eduardo Vassimon, expresidente del BBA y presidente del consejo de Votorantim. Leal también invirtió directamente en Nintx a través de su family office, Maraé Investimentos.

“Desde que lanzamos Pitanga Redux, en el año 2020, ya hemos puesto la mira en más de 600 proyectos de startups, y Nintx fue la que más nos entusiasmó. Se trata de una propuesta realmente singular, que combina la riqueza molecular de la mayor biodiversidad del planeta, científicos e infraestructura tecnológica nacionales de punta y un equipo de científicos emprendedores con una inusual experiencia e historial de éxito en el desarrollo de terapias globalmente innovadoras”, dice Gabriel Perez, gestor de Pitanga Redux y miembro del consejo de administración de Nintx.

“Apuntamos a invertir en empresas que plantean retos referentes a riesgos tecnológicos porque son proyectos que incluso pueden tener retornos más elevados”, sostiene.

De entrada, el plan de negocio de Nintx se enfoca en las necesidades médicas globales no atendidas en cinco áreas terapéuticas: gastroenterología, cardiometabólica, inmunología, neurociencias y enfermedades infecciosas.

En común, estas áreas terapéuticas abarcan enfermedades cuyos factores genéticos interactúan con los factores ambientales en forma directa o indirecta a través del microbioma intestinal humano, concepto que describe al genoma de todos los microorganismos simbióticos y patogénicos que habitan en nosotros. De estos, el 95 % reside en el intestino.

El microbioma humano es esencial para la homeostasis normal del cuerpo –la estabilidad de las funciones del organismo–, pero puede desencadenar enfermedades multifactoriales cuando se encuentra en desequilibrio. Por eso, esas enfermedades multifactoriales podrían beneficiarse mucho con el concepto de terapia multitarget elaborado por los investigadores de la startup, caracterizado por el empleo de moléculas bioactivas de las plantas no solo para modular directamente los blancos biológicos –algo que la industria farmacéutica hace históricamente–, sino también indirectamente, por la vía de la modulación concomitante del microbioma, dice Stephani Saverio, cofundador y miembro del consejo de administración de Nintx.

“Pretendemos desarrollar medicamentos y nutracéuticos a base de plantas de la biodiversidad brasileña que tengan impactos importantes en el tratamiento de necesidades médicas no atendidas, tales como el síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerativa, al respecto de las cuales existe una clara laguna de opciones terapéuticas”, afirma.

Múltiples blancos

Estudios recientes han indicado que además de modular directamente blancos biológicos, las plantas también pueden llegar a estos indirectamente a través del microbioma.

Los metabolitos de las plantas, por ejemplo, pueden modificarse debido a la acción enzimática del microbioma intestinal y generar moléculas bioactivas. Asimismo, el propio microbioma puede generar metabolitos, tales como los ácidos grasos de cadena corta, con base en el procesamiento de metabolitos de plantas.

La propia composición del microbioma puede alterarse mediante la administración de metabolitos de plantas, generando un aumento de la población de microorganismos simbióticos en detrimento de los patogénicos. Todas esas palancas pueden modular blancos biológicos.

El avance en la comprensión de estos mecanismos de modulación indirecta de blancos biológicos mediante la modulación del microbioma intestinal puede hacer posible dilucidar por qué los denominados medicamentos fitoterapéuticos funcionan con algunos pacientes y no con otros, por ejemplo, toda vez que el microbioma humano posee una gran variabilidad de persona a persona, explica Cristiano Guimarães, cofundador y CSO (chief scientific officer) de Nintx.

“El desconocimiento de este efecto por la vía del microbioma y la consiguiente eficacia errática han estigmatizado sobremanera a los productos fitoterapéuticos, pero no así el potencial de las plantas. Ahora, con el avance del conocimiento referente a la modulación indirecta de blancos biológicos por la vía del microbioma, tenemos una gran oportunidad de promover un resurgimiento del drug discovery [el descubrimiento de nuevos posibles fármacos] centrado en productos naturales a base de plantas”, sostiene.

Con el fin de avanzar en el conocimiento de cómo pueden impactar positivamente sobre el microbioma humano los productos naturales, los investigadores de Nintx desarrollaron una tecnología propietaria denominada xGIbiomics®, que simula el sistema digestivo gastrointestinal y el microbioma humano.

Mediante inóculos fecales procesados, se inocula la microbiota de pacientes en el aparato, que simula el funcionamiento del estómago, del intestino delgado y de las tres partes del colon. De esta manera, es posible evaluar el efecto de los principios activos de las plantas en la composición y en el metabolismo del microbioma mediante estudios de metagenómica y metabolómica, y los caminos que pueden recorrer para que tengan efecto en el tratamiento de enfermedades.

“Esta tecnología nos permite entender mejor el potencial de un determinado ingrediente natural como modulador del microbioma. También nos hace posible pensar en las formas de protegerlo más eficientemente contra la acción enzimática y la de los ácidos biliares tensioactivos, y liberarlo en el lugar deseado del trato gastrointestinal para que la microbiota residente lo emplee adecuadamente, a los efectos de que cumpla el papel fisiológico esperable”, dice Miller Freitas, cofundador y CEO de la Nintx.

En colaboración con Peter Andersen, accionista del grupo Centroflora, los fundadores de la startup construyeron un laboratorio de investigación a cuyo cargo se encuentra la investigadora Katia Sivieri, con el objetivo de albergar la tecnología en el centro de investigación y desarrollo de la empresa en Techno Park, en Campinas, en el interior del estado de São Paulo. El empresario se convirtió en socio y culminó la ronda de inversión semilla de Nintx.

El grupo Centroflora −una de las compañías con mayor experiencia en el mundo en la producción de extractos de plantas− y la startup también anunciaron en enero de este año que identificaron una planta herbácea de la selva amazónica destinada a combatir una enfermedad multifactorial global en un área terapéutica no revelada.

Merced a este acuerdo, tras la conclusión de las etapas conjuntas de descubrimiento, estudios preclínicos y escalonamiento y formulación del principio activo, Nintx dará continuidad al desarrollo y a la comercialización de la terapia derivada, y el grupo Centroflora tendrá la exclusividad en el suministro del insumo farmacéutico activo (IFA) a base de esta planta.

“Estamos seguros de que surgirá una terapia fantástica de esta colaboración que beneficiará no solamente a los pacientes, sino también a los agricultores familiares y al medio ambiente”, dijo Andersen, en un comunicado de prensa.

En colaboración con Phytobios, una de las empresas del grupo Centroflora, el CNPEM construyó una biblioteca de productos naturales provenientes de la bioprospección de los biomas brasileños, que reúne más de 7.000 extractos, fracciones y moléculas de plantas.

Los investigadores de Nintx y del CNPEM están colaborando ahora en tres proyectos para el desarrollo de terapias con el concepto multitarget que la startup plantea.

En el CNPEM están realizándose screenings o tamizajes de la biblioteca con el fin de identificar moléculas bioactivas que modulen directamente blancos biológicos de interés. En tanto, en Nintx realizarán cribados en el aparato xGIbiomics® para identificar moléculas bioactivas que modulen el microbioma intestinal.

El empleo de Sirius

Para dilucidar qué molécula existente en un extracto natural interactúa con el blanco terapéutico, los investigadores del CNPEM han empleado una serie de tecnologías analíticas como la luz sincrotrón, un tipo de radiación electromagnética extremadamente brillante que permite penetrar en la estructura molecular y atómica para estudiar todo tipo de materiales y revelar sus características.

En una de las líneas de luz de Sirius, tal el nombre del acelerador de partículas del referido centro, existe una línea de rayos X en donde es posible obtener imágenes para visualizar qué molécula está interactuando con la proteína blanco y hacerse una idea de cómo puede eventualmente transformársela en un fármaco.

Merced a la colaboración con Nintx, los científicos del CNPEM producen cristales de las proteínas blanco, que son embebidos en extractos naturales de la biblioteca. Los propios cristales “pescan” la molécula bioactiva en el extracto natural, que se difunde y encuentra el sitio activo de la proteína blanco.

“Este proceso de cristalografía de rayos X y dilucidación de la estructura molécula-proteína blanco tardaba de meses a años. En la actualidad, debido a algunos avances científicos y tecnológicos como el propio Sirius, esto puede hacerse en pocos días”, dice Guimarães.

Uno de los proyectos de la startup con el CNPEM, orientado hacia el desarrollo de un antiviral, está avanzando rápidamente y pronto ingresará a la fase de late discovery.

“Se hace necesario cada vez más hallar nuevas soluciones antivirales. Este proyecto con el CNPEM posee potencial como para desarrollar un fármaco derivado de la biodiversidad brasileña sumamente efectivo, que actúe en diferentes blancos”, afirma Saverio.

De los ocho proyectos en la pipeline de la startup actualmente, el que se encuentra en la etapa más avanzada se destina al uso de un principio activo de la biodiversidad brasileña para la modulación de la microbiota intestinal de pacientes con una enfermedad cardiometabólica no revelada. El proyecto se lleva adelante en asociación con la empresa Adeste.

“Tenemos una serie de proyectos orientados hacia necesidades médicas globales no atendidas porque pretendemos eventualmente licenciar esos proyectos para las industrias farmacéuticas internacionales”, dice Guimarães.