Una condición adversa lleva a que células de la piel se transformen en melanoma

Científicos investigan las alteraciones epigenéticas inducidas por el estrés celular sostenido y su papel en el desarrollo del cáncer. Los resultados se presentaron durante la FAPESP Week Munich

Por Karina Toledo, desde Múnich

Agência FAPESP – Experimentos realizados en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) demostraron que cuando células normales de la piel se ven sometidas a una situación de estrés crónico, sufren alteraciones en el patrón de expresión de los genes y terminan transformándose en células de melanoma.

Los mecanismos a través de los cuales se produce esta modificación están investigándose en el marco de un estudio que cuenta con el apoyo de la FAPESP y es coordinado por Miriam Galvonas Jasiulionis, docente del Departamento de Farmacología de la referida universidad brasileña.

Una parte de los resultados fue presentada el pasado día 16 de octubre en Alemania, en el panel de Biotecnología, durante la programación de la FAPESP Week Munich.

“Esa transformación es progresiva. Primeramente, los melanocitos [las células productoras de melanina] adquieren características alteradas, tales como las que se hallan en lesiones premalignas. Luego se convierten en células de melanoma no metastático, un tipo de cáncer menos agresivo. Por último, se tornan células de melanoma metastático”, comentó Jasiulionis.

De acuerdo con la investigadora, las alteraciones iniciales relacionadas con la transformación parecen no ser genéticas sino epigenéticas, un conjunto de procesos bioquímicos disparados por estímulos ambientales que moldean el funcionamiento del genoma mediante la activación o la desactivación de genes. Metafóricamente, es posible comparar al genoma con el hardware de una computadora y al epigenoma con el software que hace que la máquina funcione.

“Las marcas epigenéticas más estudiadas son la metilación del ADN [la adición de radicales metilo a la molécula] y las modificaciones de histonas, proteínas importantes en la compactación de ese ADN. Estos dos mecanismos son sumamente importantes en la regulación de la expresión génica”, explicó Jasiulionis.

Los efectos del estrés

Datos de la literatura científica muestran que factores tales como la inflamación crónica, el tabaco, las hormonas y la dieta pueden modificar el patrón epigenético y, por consiguiente, el funcionamiento del genoma en el transcurso del tiempo. En el caso de la investigación realizada en la Unifesp, las alteraciones se relacionaban con el aumento de la producción de radicales libres de oxígeno a causa del estrés celular.

“Sometimos a las células a una situación de estrés sostenido, y eso incrementó la producción de especies reactivas de oxígeno. Nuestros datos muestran particularmente que existe una relación entre el aumento de aniones superóxido (O2−) y los cambios en el patrón de metilación del ADN”, comentó Jasiulionis.

Para inducir el estrés celular, los científicos revistieron las placas de cultivo con una capa de agarosa, un polisacárido extraído de algas marinas que impide la adherencia de los melanocitos en la placa.

“Normalmente, cuando cultivamos melanocitos en laboratorio, las células secretan determinadas proteínas con el objetivo de adherirse a las placas de plástico. Cuando impedimos este proceso con agarosa, se produce un incremento de la producción de especies reactivas de oxígeno”, comentó la investigadora.

Para mostrar que había efectivamente una relación causal entre el estrés oxidativo, las alteraciones epigenéticas y el cáncer, los científicos trataron parte de los cultivos con una sustancia que actúa como secuestrador de aniones superóxido conocida como Mn(III)TBAP, y observaron que el proceso de transformación en melanoma disminuyó drásticamente.

“Luego de que las células se estresaron, hicimos una clonación y aislamos algunos clones para evaluar si eran o no eran tumorales”, comentó la investigadora.

En los cultivos que no fueron tratados con el secuestrador de aniones superóxido, todos los clones seleccionados eran malignos. En tanto, en las células que recibieron el Mn(III)TBAP, se registró la formación de una cantidad muy reducida de clones, y la mayoría de ellos murió. Entre los pocos que se mostraron viables para el cultivo, una cantidad aún menor se reveló tumorigénica.

“La mayoría de los clones de las células tratadas con el secuestrador murió. Creemos que eso debe haber sucedido porque el aumento de las especies reactivas de oxígeno resulta importante para mantener a las células vivas en una situación estresante”, explicó Jasiulionis.

Los resultados del experimento se dieron a conocer en un artículo publicado en la revista PLoS One.

Ahora, el grupo se encuentra abocado a la realización de experimentos similares con astrocitos humanos, células del sistema nervioso central que, al volverse malignas, dan origen a un tumor conocido como glioblastoma. Y pretenden también estudiar la transformación de los queratinocitos –también de la piel– en carcinoma.

“Nuestro objetivo consiste en entender hasta qué punto el estrés celular es capaz de contribuir en la transformación maligna de varios tipos celulares, aparte de los melanocitos. Este conocimiento podrá ayudar a identificar nuevos blancos terapéuticos contra el cáncer en el futuro”, sostuvo la investigadora.

De acuerdo con Jasiulionis, este estudio podrá también aportar información relevante acerca de la relación entre las condiciones que redundan en la producción incrementada de especies reactivas de oxígeno y el desarrollo de enfermedades tales como el cáncer.

Biotecnología

El rol de las especies reactivas de oxígeno (ERO) en la inducción de la muerte celular y en el desarrollo de enfermedades también fue tema de la conferencia de Marcus Conrad, investigador del Helmholtz Zentrum München, de Alemania.

El científico presentó un proyecto intitulado ROScue Therapeutics, cuyo objetivo consiste en identificar drogas capaces de prevenir la muerte celular y, consecuentemente, la falencia de los órganos relacionados.

Posteriormente, Raghuvir Krishnaswamy Arni, docente de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) de São José do Rio Preto Preto, se refirió a las actividades que se están llevando adelante en el Centro Multiusuario de Innovación Biomolecular (CMIB), creado con el apoyo de la FAPESP.

Con la ayuda de técnicas de biología estructural y biología molecular, el grupo que Arni encabeza se ha venido abocando al estudio de proteínas secretadas por bacterias y virus, con el objetivo de descubrir formas de inhibir la acción patogénica y orientar el proceso de desarrollo de nuevas drogas. El centro también estudia proteínas presentes en toxinas de animales tales como serpientes, arañas y gusanos, entre otros.

Arni destacó a su vez las colaboraciones que mantiene con centros de Alemania, tales como la Universität Hamburg, el Deutsches Elektronen-Synchrotron y la Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

La última disertante en el panel de Biotecnología fue Christiane Geiger, investigadora de la Trianta Immunotherapies GmbH, una spin off del Helmholtz Zentrum München que se dedica al desarrollo de vacunas capaces de fortalecer la inmunidad contra el cáncer.