Una herramienta que permite editar genes puede ayudar a frenar la infección que provoca el SARS-CoV-2

Investigadores brasileños desarrollan una estrategia con miras a inducir mutaciones en el gen codificador de la enzima ACE-2, de la cual se vale el nuevo coronavirus para invadir las células humanas. El objetivo es perjudicar la interacción de la molécula con el microorganismo sin comprometer la función de la misma en el cuerpo

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – Investigadores de las facultades de Medicina (FMRP) y de Odontología (FORP) de la Universidad de São Paulo (USP), en su campus de la localidad de Ribeirão Preto, en Brasil, están desarrollando una estrategia con miras a combatir al COVID-19 basada en la edición génica.

Mediante el empleo de herramientas de biología molecular y de bioinformática, los científicos crearon un sistema cuyo objetivo consiste en simular mutaciones puntuales en el gen que codifica a la proteína ACE-2, a la cual se une el SARS-CoV-2 para ingresar en las células humanas. Se apunta así a desestabilizar la interacción entre el virus y las células e impedir entonces la infección.

Este modelo, desarrollado en el marco de un proyecto apoyado por la FAPESP, aparece descrito en un artículo publicado en la plataforma preprints, aún sin revisión por pares.

“Este sistema permite simular la inserción de mutaciones específicas en el área del gen ACE-2 que codifica la parte de la proteína que se adhiere al virus, sin perjudicar las funciones fisiológicas de la molécula”, declaró a Agência FAPESP Geraldo Aleixo Passos, docente de la FORP y de la FMRP-USP y coordinador del proyecto.

Una de las principales funciones del gen ACE-2 consiste en expresar el ARN mensajero que orienta la producción de la enzima convertidora de angiotensina 2, una molécula esencial para el control de la presión arterial.

Por este motivo, en teoría, los medicamentos que podrían combatir al COVID-19 mediante la inhibición de ese gen menguarían la entrada del SARS-CoV-2 en las células, pero podrían causar, como efecto colateral, un aumento de la presión arterial, pondera Aleixo Passos.

“La edición génica constituye una estrategia más interesante para interferir en la ACE-2, pues permite modificar únicamente la zona de la proteína que interactúa con el nuevo coronavirus, manteniendo intacta la actividad biológica de conversión de la angiotensina 2”, sostiene el investigador.

Mediante estudios de sus características estructurales, los investigadores analizaron la proteína de superficie del SARS-CoV-2 –llamada spike– y de la zona de la ACE-2 que se adhiere al virus y permite su entrada a las células –la hélice alfa terminal N–, y detectaron residuos de aminoácidos que funcionan como puntos de contacto entre el nuevo coronavirus y la ACE-2.

“Pueden existir otras áreas de la ACE-2 que interactúen con el SARS-CoV-2, pero nuestro ataque recayó sobre aquella que es más conocida”, explica Aleixo Passos.

Con base en el sistema CRISPR-Cas9 –una herramienta molecular que permite insertar o borrar nucleótidos (los ladrillos de construcción del material genético) e incluso genes enteros en el genoma–, se alteraron los codones (trincas de nucleótidos en el ADN) de los residuos de aminoácidos de la hélice alfa terminal N de la ACE-2 implicados en la unión con el nuevo coronavirus. Estas alteraciones permitieron reemplazar aminoácidos críticos por otro denominado alanina (Ala).

Los resultados de los análisis de predicción indicaron que estos cambios (mutaciones puntuales) mediante edición génica desestabilizaron la interacción entre la hélice alfa terminal de la ACE-2 y la proteína spike del SARS-CoV-2, sin interferir en el centro activo de la proteína, que se mantuvo intacto.

“Comprobamos en ensayos de bioinformática que la edición génica constituye una estrategia prometedora para combatir al nuevo coronavirus”, afirma Aleixo Passos.

Los investigadores están abocados ahora a la búsqueda de asociaciones con grupos de virología para la realización de ensayos in vitro.

Los estudiantes de posgrado participantes en el estudio realizaron un video explicativo sobre la investigación que fue uno de los ganadores en un concurso organizado por el Prorrectorado de Posgrado de la USP para premiar a los mejores cortometrajes sobre investigaciones relacionadas con el COVID-19, producidos por estudiantes de maestría y doctorado de la universidad.

Puede leerse el artículo intitulado A Crispr-Cas9 system designed to introduce point mutations into the human ACE-2 gene to weaken the interaction of the ACE-2 receptor with the SARS-CoV-2 S protein (DOI: 10.20944/preprints202005.0134.v1), de Tanaka, P.; Santos, J.; Oliveira, E.; Miglioli, N.; Assis, A.; Monteleone-Cassiano, A.; Ribeiro, V.; Duarte, M.; Machado, M.; Mascarenhas, R.; Souza, A.; Brito, L.; Oliveira, L.; Donadi, E., y Passos, G., en el siguiente enlace: www.preprints.org/manuscript/202005.0134/v1.