Una hormona masculina revierte el envejecimiento celular en un ensayo clínico

En un estudio publicado en The New England Journal of Medicine, se demuestra que es posible inducir la síntesis de la enzima telomerasa, el 'elixir de la juventud' de las células

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – La enzima telomerasa –presente naturalmente en el organismo humano– es la sustancia conocida que más se acerca al concepto de “elixir de la juventud” celular.

En un estudio reciente, que salió publicado en The New England Journal of Medicine, investigadores brasileños y estadounidenses demostraron que es posible estimular la producción de esa proteína mediante el empleo de hormonas sexuales.

Esta estrategia se puso a prueba en pacientes con enfermedades genéticas asociadas con mutaciones en el gen codificador de la telomerasa, tales como anemia aplástica y fibrosis pulmonar. Y la misma se mostró capaz de combatir los daños causados por la deficiencia de esa enzima en el organismo.

El estudio se realizó en colaboración con los National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos. Entre los autores brasileños se encuentran Phillip Scheinberg, jefe del Servicio de Hematología del Hospital São José, de la Asociación Beneficencia Portuguesa de São Paulo, y Rodrigo Calado, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), y miembro del Centro de Terapia Celular (CTC), uno de los CEPIDs que la FAPESP apoya.

“Uno de los procesos asociados con el envejecimiento es el acortamiento de los telómeros, las estructuras existentes en los extremos de los cromosomas que sirven para proteger al ADN, al igual que lo hace el plástico en la punta de los cordones de los calzados. Siempre que la célula se divide, los telómeros disminuyen de tamaño, hasta que llega un momento en el cual la célula no logra proliferar más y muere o entra en senescencia. Pero la enzima telomerasa es capaz de mantener el largo de los telómeros intacto aun después de la división celular”, explicó Calado.

En la práctica, sostuvo el investigador, el tamaño de los telómeros permite estimar la “edad” de una célula, que puede medírsela en laboratorio. Para evitar ese envejecimiento, algunas células logran, a través de la telomerasa, alargar los telómeros añadiendo secuencias de ADN, para mantener así su capacidad de multiplicación y su “juventud”.

En la etapa embrionaria, en la cual todos los tejidos están en formación, la telomerasa aparece expresada prácticamente en todas las células. Luego de ese período, solamente aquéllas que están en constante división siguen sintetizando la enzima, tal como es el caso de las células madre hematopoyéticas, que dan origen a diversos componentes de la sangre.

“La anemia aplástica es una de las enfermedades cuya causa puede ser la deficiencia de telomerasa. Se produce un envejecimiento precoz de las células madre de la médula ósea y, por consiguiente, ocurre una producción insuficiente de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. El portador se vuelve dependiente de las transfusiones de sangre periódicas y más susceptible a las infecciones”, explicó Calado.

La falta de telomerasa también puede afectar el funcionamiento del hígado (cirrosis), los pulmones (fibrosis) y otros órganos, aparte de elevar el riesgo de surgimiento de algunos tipos de cáncer hasta 1.200 veces.

Desde las década de 1960, según comentó el investigador del CTC, existen evidencias clínicas de que pacientes con anemia aplástica responden bien al tratamiento con hormonas masculinas (andrógenos).

En 2009, Calado y sus colaboradores mostraron en un artículo publicado en la revista Blood que los andrógenos –que en el organismo humano se transforman en estrógenos– se unen a receptores de hormonas femeninas existentes en la zona promotora del gen de la telomerasa para estimular la síntesis de la enzima en las células.

“Este estudio que acabamos de publicar tuvo el objetivo ver si también en humanos se registraba ese efecto que habíamos observado en laboratorio, y los resultados indican que sí”, dijo Calado.

Según el investigador, en lugar de estrógeno, se optó por tratar a los pacientes con andrógeno porque este tipo de fármaco se aplica desde hace mucho tiempo en casos de anemias congénitas, y ofrece la ventaja de estimular el aumento de la masa de hemoglobina (glóbulos rojos), algo que la hormona femenina no es capaz de hacer.

Ensayo clínico

El tratamiento con el esteroide danazol –una hormona masculina sintética– fue testeado durante dos años en 27 pacientes con mutación en el gen de la telomerasa que padecían anemia aplástica. Algunos también padecían fibrosis pulmonar, una enfermedad que se caracteriza por la sustitución del tejido funcional de los pulmones por tejido cicatricial.

“Un telómero de un adulto sano tiene en promedio entre 7 mil y 9 mil pares de bases. Un individuo normal pierde anualmente entre 50 y 60 pares de bases en promedio, en tanto que un paciente con deficiencia de telomerasa puede perder de 100 a 300 pares de bases por año. Sin embargo, al cabo de dos años, los pacientes a quienes se les aplicó danazol presentaron un alargamiento promedio de 386 pares de bases en los telómeros”, comentó Calado.

Asimismo, la masa de hemoglobina subió de 9 gramos por decilitro a 11 g/dL en promedio. Una persona sin anemia suele tener entre 12g/dL y 16g/dL, pero la mejora observada fue suficiente como para tornar a los pacientes independientes de las transfusiones de sangre.

En los portadores de fibrosis pulmonar, el cuadro degenerativo cesó de evolucionar, lo cual constituye un gran avance, ya que se trata de una enfermedad para la cual no existe un tratamiento.

“Al término del protocolo, la medicación se interrumpió y notamos una merma en los conteos. Varios pacientes volvieron entonces a tomar la medicación, pero en dosis menores, ajustadas individualmente, para minimizar los efectos colaterales”, dijo Calado.

Al igual que con otros esteroides anabólicos, el danazol puede ser tóxico para el hígado, causar atrofia testicular en varones y una cierta masculinización en mujeres. Algunos pacientes que inicialmente formaban parte del estudio lo abandonaron en el transcurso del proceso, acusando molestias tales como calambres e hinchazón.

En un nuevo protocolo actualmente en aplicación en el Hemocentro de la USP de Ribeirão Preto, se está poniendo a prueba el mismo tipo de abordaje con otra hormona masculina inyectable llamada nandrolona. Este estudio cuenta con el apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq).

“Los efectos de la nandrolona en el hígado son mucho menores que los del danazol, y los resultados preliminares están demostrando una mejoría, al menos desde el punto de vista hematológico. Los telómeros deben evaluarse aún”, dijo Calado.

Otra posibilidad futura, ponderó el investigador, consiste en el estudio del desarrollo de drogas capaces de enlazarse al receptor de estrógeno y estimular a la enzima de la telomerasa sin ocasionar los demás efectos de las hormonas anabólicas en el organismo.

Longevidad

Aunque los resultados de este estudio indican que es posible revertir, mediante el uso de fármacos, uno de los factores biológicos del envejecimiento, todavía no está claro si en personas sanas los beneficios de este tratamiento superarían a los riesgos, fundamentalmente si el mismo involucra el empleo de hormonas sexuales.

“Esto debería estudiarse en el marco de un protocolo de investigación. En el caso de la reposición hormonal post menopausia, por ejemplo, hay una serie de beneficios: el mantenimiento de la masa ósea, de la libido y de la salud cardiovascular. Por otra parte, existe un riesgo aumentado de cáncer de mama. En la actualidad este tratamiento ya no se recomienda de manera indiscriminada”, comentó Calado.

A juicio del investigador, es posible que algunos grupos de personas –tales como pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia– puedan beneficiarse en el futuro con drogas capaces de estimular a la telomerasa.

“Los tratamientos contra el cáncer suelen acelerar el envejecimiento celular. Esto quizá pueda revertirse mediante el estímulo de la telomerasa. Por otra parte, el hecho de estirar demasiado los telómeros puede facilitar el desarrollo de cáncer, pues favorece la proliferación celular. Todo esto todavía deberá investigarse”, afirmó.

Puede leerse el artículo intitulado Danazol Treatment for Telomere Diseases (doi: 10.1056/NEJMoa1515319) en el siguiente enlace: nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1515319.