Una molécula con potencial contra la esclerosis múltiple supera las pruebas toxicológicas en peces cebra

Un estudio realizado en un centro de investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP indica que un péptido con un agente antiinflamatorio conocido como TnP puede erigirse como el camino hacia la elaboración de nuevos medicamentos para tratar esta enfermedad y también el asma

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Un pez venenoso y otro tenido como un “modelo de estudio” aparecen unidos en el marco de una investigación brasileña, e indican un camino que puede llevar hacia la elaboración de nuevos medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como la esclerosis múltiple y el asma.

Por un lado, surge el ponzoñoso pez conocido en Brasil como niquim (Thalassophryne nattereri), que posee un péptido llamado TnP con potencial antiinflamatorio y antialérgico. Por otro lado, el danio cebra o pez cebra (Danio rerio), una especie con un 70 % de sus genes similares a los humanos y, por ende, cada vez más utilizada como modelo en estudios científicos.

La molécula hallada en el niquim se puso a prueba en el danio cebra para “medir” en qué medida podría o no ser tóxica. Al cabo de poco más de un año, la investigación demostró que el TnP exhibe seguridad en lo concerniente a la toxicidad, aparte de no haber provocado disfunciones cardíacas durante las pruebas de cardiotoxicidad ni tampoco problemas neurológicos en los estudios de neurotoxicidad.

Este trabajo se concretó en el Laboratorio Especial de Toxinología Aplicada del Instituto Butantan (en São Paulo, Brasil), y estuvo a cargo de un grupo de investigadores ligados al Centro de Toxinas, Respuesta Inmune y Señalización Celular (CeTICS), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyados por la FAPESP. Aparte de revelar la seguridad del agente antiinflamatorio, los resultados refuerzan la importancia del danio cebra como modelo animal alternativo para el desarrollo de fármacos, con la consiguiente disminución del tiempo de investigación y de los costos.

Los ensayos preclínicos son importantes no solamente para demostrar la eficacia (la actividad terapéutica) in vivo de las nuevas moléculas, sino también para evaluar sus efectos adversos y su seguridad. En el descubrimiento de medicamentos, el 98 % de los compuestos testeados en animales se dejan de lado eventualmente antes de la realización de los ensayos clínicos.

En un artículo publicado en la revista Toxicology Reports, los científicos sostienen también que el estudio se enfoca en el potencial de los péptidos (que son fracciones de proteínas) para desarrollar nuevos fármacos. Los péptidos representan alrededor del 2 % del mercado mundial de medicamentos, pero juntos mueven 20 mil millones de dólares.

“Estos resultados ponen de relieve un amplio índice terapéutico para TnP con dosis no letales y seguras de 1 nM [nanometro] a 10 μM [micrones], sin causar neurotoxicidad o efectos cardiotóxicos. Las anormalidades de baja frecuencia provocadas por el TnP se asociaron con la alta seguridad de la molécula y con la capacidad de los embriones en desarrollo de procesarla y eliminarla. El TnP cruzó la barrera hematoencefálica sin perturbar la arquitectura normal del prosencéfalo, del mesencéfalo y del rombencéfalo [áreas que dan origen al encéfalo]”, escriben los investigadores. 

Este trabajo es fruto de la tesina de maestría de João Batista-Filho bajo la coordinación de las investigadoras Mónica Lopes Ferreira y Carla Lima da Silva. Y se llevó a cabo con la plataforma Zebrafish, inaugurada en el año 2015 en el CeTICS (lea más en: agencia.fapesp.br/22174/). 

Esta plataforma tiene por objeto la realización de investigaciones, la promoción de la educación (mediante el dictado de cursos) y la divulgación científica referente a trabajos con el pez cebra. Cabe acotar que también se creó la Red Zebrafish, que actualmente reúne a más de 160 investigadores de cien instituciones públicas y particulares. 

“La ciencia solamente existe con inversiones como la que la FAPESP realizó en esta plataforma. Se trata de una apuesta que ahora rinde sus frutos, al desarrollar investigación de punta y realizar ensayos preclínicos importantes tanto para la academia como para la industria”, afirma Lopes Ferreira, en entrevista concedida a Agência FAPESP.

Según la investigadora, el danio cebra se utiliza desde hace décadas en pruebas realizadas en otros países, y Brasil ha venido avanzando en esta área. Entre las ventajas de trabajar con esta especie, la investigadora pone de relieve su rápido ciclo de vida, que acelera el proceso de investigación.

Este pez de agua dulce posee una alta tasa reproductiva y un rápido desarrollo. Evoluciona del huevo a la larva en entre 48 y 72 horas, y se convierte en adulto a los tres meses de edad. Y puede vivir hasta cinco años. El hecho de que sus embriones sean transparentes permite utilizar al danio cebra para observar el efecto de determinadas moléculas en sus órganos, por ejemplo.

El historial

El TnP (las siglas en inglés de “péptido del Thalassophryne nattereri”) fue descubierto en 2007 en el marco de investigaciones a cargo de Lopes Ferreira. Simultáneamente, Lima da Silva había estandarizado en el laboratorio test en roedores destinados a la evaluación de la esclerosis múltiple. Ambas investigadoras pusieron a prueba la eficacia del péptido en el tratamiento de la enfermedad, llegando a las funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la molécula.

La familia TnP engloba a péptidos sintéticos que contienen una secuencia de 13 L-aminoácidos en su estructura primaria. Al menos nueve países han patentado productos sintéticos derivados del TnP, entre ellos Estados Unidos, la India y Japón, y también Europa. En Brasil, la patente se materializó en asociación con el laboratorio farmacéutico Cristália.

Estudios a cargo del grupo y realizados entre los años 2013 y 2015 ya habían demostrado en ratones la capacidad del TnP para tratar la esclerosis múltiple, postergando el pico de surgimiento de los síntomas graves y mejorando lo signos clínicos.

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune. En ella, el sistema inmunológico ataca al aislamiento existente alrededor de las células nerviosas (la vaina de mielina) del cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos, provocando inflamación y daños. Puede causar debilidad muscular, fatiga, dificultad visual y discapacidades. Afecta a alrededor de 2,5 millones de personas en el mundo, de las cuales unas 35 mil son brasileñas, de acuerdo con la Asociación Brasileña de Esclerosis múltiple (ABEM).

La seguridad

En el estudio publicado en Toxicology Reports, los investigadores mencionan que la cardiotoxicidad que los medicamentos inducen constituye la principal razón para el retiro de medicamentos del mercado.

“Entre 1994 y 2006, el 45 % de los medicamentos que se dejaron de fabricar tuvieron efectos adversos, tales como isquemia cardíaca y arritmogénesis. En esta línea, el danio cebra emergió como un organismo modelo para la investigación cardiovascular, al estudiarse la función del gen y modelarse una variedad de efectos colaterales de drogas quimioterapéuticas en enfermedades humanas o, particularmente, para seleccionar candidatos a fármacos”, se lee en el artículo.

Para Batista-Filho, este estudio abre las puertas con miras a aportar mayores evidencias al respecto del danio cebra, que “se ha mostrado valioso en la investigación preclínica”. “No reemplaza al ratón, pero evita gastos futuros con moléculas que pueden no ser prometedoras o tener una alta toxicidad en fases anteriores”, dice el investigador, al ser cuestionado acerca de las reservas planteadas con relación al uso de estos peces en las pruebas en comparación con los roedores.

Al abogar por las inversiones en ciencia e investigación científica en Brasil, Batista-Filho celebra el hecho de que su tesina de maestría haya sido publicada en una revista científica: “Fue una gran alegría. Ese artículo es el cenit de la vida de un científico. Pensamos en el bienestar que esta investigación va a generar, pero a su vez la publicación significa el reconocimiento a nuestro trabajo”.

El estudio intitulado Early preclinical screening using zebrafish (Danio rerio) reveals the safety of the candidate anti-inflammatory therapeutic agent TnP se encuentra disponible en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214750020304467.