Una nueva molécula interrumpe el ciclo de vida del parásito del paludismo

Se trata de un compuesto que inhibe la acción de una enzima importante para el protozoo. De este modo, corta su ciclo de vida en el organismo humano y su transmisión al mosquito vector. Este descubrimiento salió publicado en Science y contó con la participación de científicos financiados por la FAPESP

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo internacional de científicos comprobó que una molécula denominada TCMDC-135051 es capaz de inhibir selectivamente la acción de una proteína esencial para el ciclo de vida del Plasmodium falciparum, una de las especies causantes del paludismo.

Los resultados de este estudio, publicados a finales del pasado mes de agosto en la revista Science, abren el camino hacia el desarrollo de un nuevo fármaco contra esta enfermedad, de la cual se registran anualmente en el mundo 200 mil nuevos casos y casi medio millón de muertes. Uno de los obstáculos para la erradicación de la malaria en la actualidad reside en el hecho de que el parásito ha adquirido resistencia a los medicamentos existentes.
    
Entre los autores de esta investigación están los integrantes del Centro de Química Medicinal (CQMED) de la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil, bajo la coordinación del profesor Paulo Arruda, que cuentan con el apoyo de la FAPESP en el marco del Programa de Asociación para la Innovación Tecnológica (PITE, en portugués). Este grupo integra la red del Structural Genomics Consortium (SGC), un consorcio internacional de universidades, gobiernos e industrias farmacéuticas cuyo objetivo consiste en acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos. El CQMED también constituye una Unidad de Innovación de la estatal Empresa Brasileña de Investigación e Innovación Industrial (Embrapii).

La molécula TCMDC-135051, sintetizada por la compañía farmacéutica GSK, mostró acción específica sobre la proteína cinasa PfCLK3 (la sigla de cyclin-dependent-like kinase), sin afectar a otras proteínas humanas.

“La inhibición de la PfCLK3 afecta al parásito en sus distintos estadios de desarrollo, tanto en el que denominamos fase asexuada, cuando prolifera dentro de las células humanas y provoca los síntomas, como en su fase sexuada, cuando puede transmitírselo nuevamente al insecto vector, cuando completa su ciclo y puede así infectar a otros seres humanos”, dijo Paulo Godoi, quien realizó su trabajo durante su posdoctorado en el CQMED.

También participó en el estudio Dev Sriranganadane, quien actualmente lleva adelante una pasantía posdoctoral en el mismo centro. Esa investigación estuvo coordinada por Andrew Tobin, de la Universidad de Glasgow, Escocia.

“El grupo de la Unicamp cumplió un rol esencial en este proyecto. Sus investigadores fueron capaces de responder si nuestra droga podría tener otros efectos, al margen de la inhibición de la PfCLK3. Sin esa información, no podríamos haber seguido adelante con el estudio”, declaró Tobin a Agência FAPESP.

Como los parásitos del género Plasmodium se están volviendo cada vez más resistentes a las drogas antipalúdicas existentes, existe una creciente preocupación tendiente a encontrar nuevos compuestos con potencial para transformarse en fármacos.

“Este inhibidor de la PfCLK3 es bastante prometedor, ya que es capaz de eliminar al parásito en todas las fases de su ciclo de vida”, dijo Godoi.

La PfCLK3 controla la actividad y la producción de otras proteínas importantes para el sostenimiento de la vida del parásito. Al bloquear su actividad, esta molécula mata al P. falciparum, y no solo previene la transmisión, sino que también puede ser eficaz para tratar la enfermedad en humanos.

La TCMDC-135051 quedó seleccionada entre 24.619 moléculas que podrían tener efecto sobre la PfCLK3, y fue la que mostró la mayor especificidad sobre la proteína del parásito.

El estudio sugiere a su vez que la molécula posee acción sobre otras especies de Plasmodium. Según Godoi, el compuesto se testeó in vitro contra las enzimas CLK3 de las especies P. vivax y P. berghei y en cultivo de células de P. knowlesi (similar al P. vivax) y P. berghei, y mostró actividad contra ambas especies.

“También se llevó a cabo una prueba en ratones infectados con P. berghei. El resultado in vivo mostró la eliminación del parásito en el torrente sanguíneo luego de cinco días de infección”, dijo.

El aporte brasileño

Para considerársela segura, una molécula con posibilidades de convertirse en un fármaco no puede interferir con la acción de proteínas humanas. Tanto los parásitos del género Plasmodium como los seres humanos poseen enzimas del tipo de las cinasas. La cinasa humana más parecida a la proteína PfCLK3 de Plasmodium se llama PRPF4B. Por este motivo, para comprobar que la molécula TCMDC-135051 es segura, Tobin entró en contacto con el grupo del CQMED, uno de los pocos que estudian la función de la PRPF4B humana.

“Pusimos a la PRPF4B a interactuar con distintas concentraciones de la nueva molécula. E incluso la más alta de ellas no fue capaz de inhibir a la enzima humana”, dijo Godoi.

Para asegurarse de que la molécula sería segura para la elaboración de un futuro medicamento, los investigadores debían probar que la misma no afectaría la actividad de proteínas importantes en el funcionamiento del organismo humano.

“Decidimos apostar por una proteína poco estudiada y ahora estamos cosechando los frutos, que consisten en hacer posible un estudio con gran potencial para arribar a un nuevo medicamento”, dijo Rafael Couñago, coordinador científico del CQMED.

Con todo, para convertirse en un fármaaco, el inhibidor debe aún pasar por nuevas pruebas. “Debemos mejorar más aún la seguridad de la molécula. Entonces sí estará lista para ensayársela en humanos. Esta etapa se extendería durante entre tres y cinco años”, dijo Tobin.

Puede leerse el artículo intitulado Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target (doi: 10.1126/science.aau1682), de Mahmood M. Alam, Ana Sanchez-Azqueta, Omar Janha, Erika L. Flannery, Amit Mahindra, Kopano Mapesa, Aditya B. Char, Dev Sriranganadane, Nicolas M. B. Brancucci, Yevgeniya Antonova-Koch, Kathryn Crouch, Nelson Victor Simwela, Scott B. Millar, Jude Akinwale, Deborah Mitcheson, Lev Solyakov, Kate Dudek, Carolyn Jones, Cleofé Zapatero, Christian Doerig, Davis C. Nwakanma, Maria Jesús Vázquez, Gonzalo Colmenarejo, Maria Jose Lafuente-Monasterio, Maria Luisa Leon, Paulo H. C. Godoi, Jon M. Elkins, Andrew P. Waters, Andrew G. Jamieson, Elena Fernández Álvaro, Lisa C. Ranford-Cartwright, Matthias Marti, Elizabeth A. Winzeler, Francisco Javier Gamo y Andrew B. Tobin, en el siguiente enlace: science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682.