Una terapia celular mejora el cuadro de diabetes en ratones

El tratamiento disminuyó la apoptosis en los islotes pancreáticos, donde se alojan las células productoras de insulina

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Tras inducir el desarrollo de diabetes tipo 2 en ratones con una dieta rica en grasas, científicos de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), en São Paulo, Brasil, trataron a esos animales con inyecciones de células madre mesenquimales.

Además de hacer mermar el proceso de muerte de las células productoras de insulina en el páncreas, esta terapia aumentó la sensibilidad a esa hormona en el organismo de los roedores y redujo de manera prolongada los índices de glucemia en la sangre.

El experimento se llevó a cabo durante el doctorado de Patricia de Godoy Bueno, en el marco de un proyecto que contó con el apoyo de la FAPESP y con la coordinación de la profesora Ângela Merice de Oliveira Leal, del Departamento de Medicina de la UFSCar.

Y los resultados se dieron a conocer a finales de abril en un artículo publicado en la revista PLoS One.

“Las células mesenquimales son sumamente interesantes desde el punto de vista terapéutico, pues tienen propiedades antiinflamatorias, antiapoptósicas [evitan la muerte celular] e inmunomoduladoras. Suelen migrar hacia sitios del cuerpo donde se producen inflamaciones. Otra ventaja radica en que el organismo no reacciona a ellas como si fuesen cuerpos extraños, es decir, no inducen el rechazo”, explicó Leal.

Tanto en humanos como en roedores, esas células se encuentran presentes en múltiples órganos, ayudan en el soporte y en la supervivencia de los tejidos y producen factores tróficos [que aseguran una nutrición adecuada para el crecimiento]. Puede obtenérselas fácilmente extrayéndoselas de la medula ósea o del tejido adiposo, y expandírselas en cultivo de laboratorio.

“Las células mesenquimales se diferencian en otros tipos de célula, tales como las de huesos o cartílagos. Pero los estudios realizados hasta ahora sugieren que, en nuestro caso, probablemente no se diferenciarán en células beta pancreáticas [productoras de insulina]. Se cree que éstas pueden actuar secretando factores antiinflamatorios y disminuyendo la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos”, dijo Leal.

Modelo de estudio

En la diabetes tipo 2, a menudo asociada a la obesidad, el páncreas produce insulina en niveles incluso más elevados que lo normal, pero las células de los tejidos periféricos, tales como los del hígado, el tejido adiposo y los músculos, se vuelven resistentes a la acción de la hormona. Este fenómeno puede explicarse en parte debido a la inflamación inducida por moléculas secretadas por el tejido adiposo.

Las células beta del páncreas también se ven afectadas por la inflamación y por el exceso de trabajo provocado por la resistencia a la insulina. Aparte de tener su función alterada, con el tiempo tienden a entrar en proceso de apoptosis o muerte celular programada, lo cual deriva en una disminución de la masa celular.

“Muchos estudios apuntan a simular la diabetes tipo 2 mediante el uso de animales genéticamente modificados o administrándoles a roedores una droga llamada estreptozotocina, que destruye las células beta. Pero no es ése el proceso de la enfermedad en los humanos obesos. Por eso inducimos la enfermedad en los ratones administrándoles tan sólo una dieta hiperlipídica”, comentó Leal.

A la cuarta semana de vida, se les empezó a administrar a los animales la dieta con un 60% de grasas. Alrededor de ocho semanas después exhibían aumento de peso, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Entonces se los dividió en dos grupos. A la mitad se los trató con placebo y a los restantes se les aplicaron cuatro inyecciones de las células mesenquimales con intervalos de una semana.

Debido a que su cultivo en laboratorio es más fácil, los científicos optaron por emplear células mesenquimales de rata y no de ratón común.

“Les inyectamos las células en el espacio peritoneal [entre las capas del peritoneo, la membrana que reviste la parte interna de la cavidad abdominal y recubre las vísceras]. Es una forma de administración poco invasiva. En algunos estudios se infunden por vía endovenosa, pero eso reviste el riesgo de que las células migren hacia los pulmones y causen embolia”, dijo la investigadora.

Luego se evaluó a los animales semanalmente durante cuatro meses. Al final del experimento, la sensibilidad a la insulina se ubicaba en un porcentaje aproximadamente un 30% más alto en el grupo tratado. En tanto, el índice de glucemia en ayunas había caído significativamente en el 72% de los roedores tratados con la terapia celular.

“También evaluamos la presencia en el páncreas de una proteína llamada caspasa-3, implicada en la cascada de reacciones químicas que llevan a la apoptosis. Observamos que el proceso de muerte celular programada mermó en los animales tratados con las células mesenquimales”, dijo Leal.

Sin embargo, el nivel de secreción de insulina en el suero no se alteró con relación al grupo no tratado. Según la investigadora de la UFSCar, los resultados sugieren que el índice de glucemia cayó como consecuencia de una mejora en la acción de la hormona en los tejidos periféricos. Su grupo aún está estudiando los mecanismos inherentes a este efecto.

“Estamos investigando qué ocurrió en cada tejido en lo que atañe a la acción de la insulina. Y también estamos probando la terapia en ratones mediante la utilización de células mesenquimales humanas”, comentó Leal.

En el marco de otro proyecto, que también cuenta con apoyo de la FAPESP y con la coordinación de Leal, el grupo de la UFSCar evalúa la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de la neuropatía diabética, una complicación común en la enfermedad que puede causar dolor, parestesia (sensaciones como hormigueo o quemazón) y pérdida de sensibilidad, fundamentalmente en los pies y en las piernas.

En el exterior, se encuentran en marcha al menos tres ensayos clínicos en los cuales se analiza la eficacia de la terapia con células madre en la diabetes tipo 2. El grupo de la UFSCar, junto con el equipo de la facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (USP), envió un protocolo de estudio en humanos con diabetes tipo 2 para su evaluación en la Comisión Nacional de Ética en la Investigación Científica (Conep, por sus siglas en portugués) en 2012, y aún aguarda el dictamen.

“En el caso de tratamiento en humanos, no sería ideal usar células madre del propio paciente diabético, pues existen evidencias de que las mismas pueden verse afectadas en sus propiedades debido a la hiperglucemia. Deberíamos recurrir a otras estrategias”, explicó Leal.

Puede leerse el artículo Metabolic and Pancreatic Effects of Bone Marr (doi: 10.1371/journal.pone.0124369), de Ângela Leal y otros, en la siguiente dirección electrónica: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0124369.