Identificados genes alterados em pessoas com doença de Crohn

Análises de tecido de pacientes mostraram presença de células que podem desencadear processo inflamatório característico da síndrome; estudo abre caminho para identificar biomarcadores que ajudem a prever casos graves e a realizar tratamentos mais precisos

André Julião | Agência FAPESP – Um grupo de pesquisadores de Campinas e de Barcelona identificou um conjunto de genes cuja atividade está alterada no intestino de pacientes com a doença de Crohn – síndrome que afeta o sistema digestivo e tem como principal sintoma dor abdominal associada à diarreia, febre, perda de apetite e peso. A descoberta pode levar a uma melhor compreensão da enfermidade e a formas mais eficientes de predição e tratamento. Os resultados são parte de uma pesquisa financiada pela FAPESP.

O estudo foi publicado no Journal of Translational Medicine por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e do Hospital das Clínicas de Barcelona, na Espanha.

Descrita em 1932 por Burrill B. Crohn (1884-1983), a doença está relacionada a um desbalanço no sistema imune e tem origem genética e ambiental. Uma característica é o aumento do chamado tecido adiposo mesenterial, que fica próximo às alças intestinais. Nos pacientes com a doença, essas dobras do intestino ficam constantemente inflamadas, gerando diarreias nos casos mais leves ou mesmo demandando cirurgia nos mais graves, quando há perfuração ou obstrução intestinal.

“Não se sabe exatamente se o tecido adiposo mesenterial mais espesso é causa ou consequência da doença, mas identificamos que ele tem células imunes de memória. Elas podem deflagrar uma recorrência da doença mediante algum estímulo ou mesmo aumentar o processo inflamatório”, diz Raquel Franco Leal, professora da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp e coordenadora do estudo.

Sua equipe sequenciou o RNA de amostras desse tecido e do íleo – parte final do intestino delgado – de dois grupos de pacientes. Um deles foi operado por conta da doença de Crohn. Outro, que funcionou como controle, passou por cirurgia devido a outras condições não relacionadas a doenças inflamatórias.

“Com o sequenciamento, pudemos estudar quais vias imunológicas foram mais ativadas pela doença. Observamos então que a principal assinatura da síndrome é a presença de plasmócitos, que são células de defesa produtoras de anticorpos”, diz a pesquisadora.

O trabalho tem como autoras principais Francesca Aparecida Ramos da Silva, que realizou a pesquisa como parte do seu doutorado na FCM-Unicamp, com bolsa da Capes, e Lívia Bitencourt Pascoal, que faz estágio de pós-doutorado na instituição, também com bolsa da Capes.

A pesquisa ganhou dois prêmios no 67º Congresso Brasileiro de Coloproctologia (CBP), realizado no segundo semestre de 2019, sendo um deles o Prêmio Angelita Habr-Gama, criado em homenagem a à primeira mulher professora titular em cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP).

Genes envolvidos

O sequenciamento do RNA do tecido adiposo mesenterial localizou pelo menos 17 genes diferencialmente expressos - para mais ou para menos - em relação ao tecido de pessoas sem doenças intestinais inflamatórias. Foi observada principalmente uma superexpressão de genes ligados a atividade de plasmócitos, que são células de defesa.

No tecido do íleo dos pacientes com a doença de Crohn, foram pelo menos 849 genes expressos de forma diferente do tecido saudável. Considerando os dois tecidos analisados de pacientes com a doença, foi observado um conjunto de 204 genes alterados de forma significativa quando comparados aos tecidos não afetados.

“A pesquisa traz à luz o papel desempenhado pelo tecido adiposo mesenterial no armazenamento de células imunes, e também do envolvimento de respostas imunes controladas por antígenos, indicadas pela presença dos plasmócitos”, diz Leal, que coordena na Unicamp o Laboratório de Investigação em Doenças Inflamatórias Intestinais (LABDII).

Diferentemente da artrite reumatoide, do lúpus ou da psoríase, por exemplo, a doença de Crohn não é caracterizada como autoimune. Isso porque até hoje não foi encontrado um anticorpo circulante que ataque alguma estrutura ou célula do indivíduo, como acontece nessas outras condições. A pesquisa, no entanto, reforça como o sistema imune tem papel fundamental na doença, que por isso é classificada como imunomediada.

Os pesquisadores agora planejam continuar monitorando os pacientes que tiveram os tecidos analisados. A ideia é correlacionar a evolução da doença nos próximos anos com o conjunto de genes alterados em cada um. Assim, espera-se que futuramente seja possível prever aqueles que podem ter pior evolução no pós-operatório ou recaída.

“A doença de Crohn pode ser de difícil manejo, por apresentar sintomas e evolução clínica muito variáveis de um paciente para outro. Queremos entender como ocorrem as formas mais graves da doença, em que a inflamação na alça do intestino pode gerar fístulas [comunicação de um órgão para o outro], abscessos, perfuração espontânea ou obstrução intestinal, precisando de cirurgia”, explica.

Além disso, poderão ser prescritos tratamentos mais direcionados para o perfil do paciente. Por ser uma doença imunomediada, muitos pacientes tomam medicamentos que diminuem a atividade do sistema imune – uma preocupação durante a pandemia de COVID-19.

“Estamos orientando nossos pacientes a irem ao hospital apenas em caso de extrema necessidade. Eles estão no grupo de maior risco para o novo coronavírus”, diz a pesquisadora.

O artigo Whole transcriptional analysis identifies markers of B, T and plasma cell signaling pathways in the mesenteric adipose tissue associated with Crohn’s disease (doi: 10.1186/s12967-020-02220-3), de Francesca Aparecida Ramos da Silva, Lívia Bitencourt Pascoal, Isabella Dotti, Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono, Daniel Aguilar, Bruno Lima Rodrigues, Montserrat Arroyes, Elena Ferrer-Picon, Marciane Milanski, Lício Augusto Velloso, João José Fagundes, Azucena Salas e Raquel Franco Leal, pode ser lido em: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-020-02220-3.