Identifican genes alterados en personas con la enfermedad de Crohn

Análisis de tejidos de pacientes con esta afección mostraron la presencia de células que pueden desencadenar un proceso inflamatorio característico del síndrome. Este estudio abre el camino hacia la identificación de biomarcadores que ayuden a prever los casos graves y a concretar tratamientos más precisos

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo de investigadores de las ciudades de Campinas (Brasil) y de Barcelona (España) identificó un conjunto de genes cuya actividad se encuentra alterada en el intestino de los pacientes con la enfermedad de Crohn, un síndrome que afecta al sistema digestivo y cuyo principal síntoma es el dolor abdominal asociado a diarrea, fiebre, pérdida del apetito y pérdida de peso. Este descubrimiento puede derivar en una mejor comprensión de la dolencia y en modos más eficientes de pronóstico y de tratamiento. Y los resultados de este trabajo forman parte de una investigación financiada por la FAPESP. 

Este estudio salió publicado en el Journal of Translational Medicine, y estuvo a cargo de investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp) y del Hospital de Clínicas de Barcelona.

La referida enfermedad, descrita en 1932 por Burrill B. Crohn (1884-1983), está relacionada con un desequilibrio en el sistema inmunitario, y tiene origen genético y ambiental. Una característica de la misma consiste en el aumento del denominado tejido adiposo mesentérico, que se ubica cerca de las asas intestinales. En los pacientes que padecen la enfermedad, esos pliegues del intestino permanecen inflamados constantemente, lo cual genera diarreas en los casos más leves, en tanto que los casos más graves requieren de cirugía cuando existe una perforación o una obstrucción intestinal.

“No se sabe exactamente si el tejido adiposo mesentérico espesado es la causa o una consecuencia de esta enfermedad, pero detectamos que el mismo posee células inmunes de memoria. Estas pueden disparar una recidiva de la enfermedad mediante algún estímulo o incluso intensificar el proceso inflamatorio”, dice Raquel Franco Leal, docente de la Facultad de Ciencias Médicas (FCM) de la Unicamp y coordinadora del estudio.

Su equipo secuenció el ARN de muestras de ese tejido y del íleo –la parte final del intestino delgado– de dos grupos de pacientes. Los integrantes de uno de esos grupos fueron operados debido a la enfermedad de Crohn. Los del otro grupo, que hizo las veces de control, pasaron por cirugías debido a otras condiciones no relacionadas con enfermedades inflamatorias.

“Con la secuenciación pudimos estudiar qué vías inmunológicas se activaron más debido a la enfermedad. Observamos también que la principal firma del síndrome reside en la presencia de plasmocitos, que son células de defensa productoras de anticuerpos”, dice la investigadora.

Las autoras principales de este trabajo fueron Francesca Aparecida Ramos da Silva, quien realizó la investigación como parte de su doctorado en la FCM-Unicamp, con beca de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal Superior de Brasil (Capes), y Lívia Bitencourt Pascoal, quien lleva adelante una pasantía posdoctoral también en dicha institución con beca de la Capes.

La investigación ganó dos premios en el marco del 67º Congreso Brasileño de Coloproctología (CBP), realizado durante el segundo semestre de 2019: uno fue el premio Angelita Habr-Gama, creado en honor a la primera mujer profesora titular de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP).

Los genes implicados

La secuenciación del ARN del tejido adiposo mesentérico localizó al menos 17 genes expresados de manera diferente –por exceso o por defecto– con relación al tejido de personas sin enfermedades intestinales inflamatorias. Se observó fundamentalmente una sobreexpresión de genes ligados a la actividad de los plasmocitos, que son células de defensa.

En el tejido del íleo de los pacientes con la enfermedad de Crohn, se registraron al menos 849 genes expresados de manera distinta a la del tejido sano. Si se tiene en cuenta a ambos tejidos analizados de los pacientes con la enfermedad, lo que se observó corresponde a conjunto de 204 genes alterados en forma significativa cuando se los compara con los de los tejidos no afectados.

“Esta investigación echa a luz sobre el rol que cumple el tejido adiposo mesentérico en almacenamiento de células inmunes, y también sobre la participación de las respuestas inmunes controladas por antígenos, indicadas por la presencia de los plasmocitos”, dice Franco Leal, quien coordina el Laboratorio de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias Intestinales (LABDII) en la Unicamp.

A diferencia de la artritis reumatoide, el lupus o la psoriasis, por ejemplo, la enfermedad de Crohn no es caracterizada como autoinmune. Sucede que no se ha hallado hasta ahora un anticuerpo circulante que ataque a alguna estructura o a células del individuo, tal como sucede con esas otras afecciones. Con todo, esta investigación pone de relieve el papel fundamental del sistema inmunitario en la enfermedad, tan es así que se la califica como inmunomediada.

Los investigadores planean ahora seguir monitoreando a los pacientes cuyos tejidos se analizaron. La idea es correlacionar la evolución de la enfermedad durante los próximos años con el conjunto de genes alterados en cada uno. De este modo, se espera que en el futuro sea posible prever cuáles pueden tener peor evolución en el posoperatorio o una recaída.

“La enfermedad de Crohn puede ser de difícil manejo, pues presenta síntomas y una evolución clínica muy variables de un paciente a otro. Pretendemos entender cómo transcurren las formas más graves de la enfermedad, en las que la inflamación en el asa del intestino puede generar fístulas [comunicación de un órgano con otro], abscesos, perforación espontánea u obstrucción intestinal, y requerir cirugía”, explica.

Asimismo, podrán prescribirse tratamientos mejor orientados hacia el perfil de cada paciente. Al tratarse de una enfermedad inmunomediada, muchos pacientes toman medicamentos que disminuyen la actividad del sistema inmunitario, una preocupación durante la pandemia de COVID-19.

“Estamos orientando a nuestros pacientes a ir al hospital únicamente en casos de extrema necesidad, pues ellos se ubican en el grupo de mayor riesgo para el nuevo coronavirus”, dice la investigadora.

Puede leerse el artículo intitulado Whole transcriptional analysis identifies markers of B, T and plasma cell signaling pathways in the mesenteric adipose tissue associated with Crohn’s disease (doi: 10.1186/s12967-020-02220-3), de Francesca Aparecida Ramos da Silva, Lívia Bitencourt Pascoal, Isabella Dotti, Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono, Daniel Aguilar, Bruno Lima Rodrigues, Montserrat Arroyes, Elena Ferrer-Picon, Marciane Milanski, Lício Augusto Velloso, João José Fagundes, Azucena Salas y Raquel Franco Leal, en el siguiente enlace: translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-020-02220-3.