Científicos brasileños ponen a prueba una nueva estrategia para acelerar el desarrollo de fármacos

La unión de las técnicas de levitación acústica y de difracción de rayos X con luz sincrotrón permite analizar en tiempo real la interacción entre los átomos que constituyen los medicamentos y perfeccionar sus fórmulas

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Mientras las gotas de un medicamento levitan en el aire debido a la acción de ondas ultrasónicas, con la ayuda de un potente haz de luz sincrotrón, científicos logran analizar en tiempo real la interacción entre los átomos que constituyen el fármaco, y fundamentalmente si hay en él cristales en formación, lo cual volvería inviable la fórmula o la tornaría menos eficiente para tratar una enfermedad.

Científicos del Instituto de Física (IF) y de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, pusieron a prueba la unión de estas técnicas con el medicamento niclosamida, un antiparasitario que ha mostrado acción antitumoral y antiviral. El experimento se llevó a cabo en el Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM), con sede en la ciudad de Campinas (estado de São Paulo), en donde se encuentran las instalaciones del Laboratorio Nacional de Luz Sincrotrón (LNLS). Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de cuatro proyectos (17/27078-0, 19/04998-2, 18/00273-0 y 18/11990-5).

“El sector farmacéutico está haciendo grandes inversiones en la búsqueda de nuevas tecnologías destinadas al desarrollo de medicamentos. Mediante este nuevo abordaje, hemos logrado acelerar el proceso de desarrollo de fármacos más eficaces”, dice Gabriel Araújo, docente del Departamento de Farmacia de la FCF-USP.

Araújo explica que al comienzo de un proyecto de desarrollo de nuevos fármacos es común que exista una indisponibilidad de grandes cantidades del principio activo, lo que inviabiliza la puesta a prueba de una cantidad grande de fórmulas y combinaciones de excipientes [sustancias sin poder terapéutico que se utilizan para dotar de estabilidad a los fármacos].

Sucede que, tras el descubrimiento de un nuevo fármaco, un tema que avanza en simultáneo con el incremento de escala de la síntesis química de la materia prima y de las pruebas en animales y ensayos clínicos se relaciona con la optimización de la fórmula y con el aumento de la biodisponibilidad. Esto quiere decir que, para que el medicamento sea seguro y funcione contra una determinada enfermedad, debe también tener una fórmula con propiedades fisicoquímicas que permitan que el principio activo se disuelva en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, y llegue al torrente sanguíneo y a su blanco (órgano) específico.

El mejoramiento de las fórmulas también puede hacer posible el reposicionamiento de fármacos para otras enfermedades. Este es el caso de la niclosamida, un vermífugo que se encuentra desde hace décadas presente en el mercado y que exhibe una biodisponibilidad por vía oral muy baja.

“Recientemente este fármaco ha generado el interés de la comunidad científica, pues posee otras distintas aplicaciones. Estudios recientes demostraron su actividad antitumoral, contra la hipertensión arterial pulmonar e incluso como antiviral. Se trata aún de estudios preclínicos: para que este fármaco tenga efecto, habrá que desarrollar nuevas fórmulas”, dice.

El nuevo estudio, publicado en el International Journal of Pharmaceutics, demostró también la existencia de una buena correlación entre el nuevo abordaje y los métodos convencionales. “Si bien no resulta tan fácil utilizar la levitación y la difracción de rayos X con luz sincrotrón, este abordaje exhibe innumerables ventajas. Utilizamos en total tan solo 20 microlitros de muestra de la fórmula. Con los métodos convencionales, hubiéramos necesitado una cantidad mucho mayor de muestra. Aparte de que son más complejos, abarcan diferentes etapas de preparación de las muestras, lo que requiere de un tiempo mucho mayor de análisis”, explica.

Otras ventajas que Araújo destaca son su alta sensibilidad y el hecho de no exista interacción con superficies durante el análisis. “Con la levitación hay una ausencia de superficie de contacto con la muestra, y sabemos que cualquier superficie puede inducir la cristalización, tal como sucede comúnmente con los métodos convencionales de prueba. Al margen de ello, debido a la acción de la luz sincrotrón, se trata de un abordaje sumamente rápido. Son pocos minutos de análisis y con una sensibilidad altísima, que permite detectar la recristalización aun por debajo del 1 %”, dice.

Con base en estas dos técnicas, los investigadores procuraron entender cómo transcurre la interacción entre los átomos de un fármaco y también entre los polímeros que se emplean para dotar de estabilidad a una fórmula.  No obstante, en este trabajo el análisis de la niclosamida se volvió aún más complejo debido a que la fórmula propuesta forma parte de las llamadas “dispersiones sólidas amorfas”, sistemas inestables formados con base en la disolución de los cristales del fármaco y por la dispersión de sus moléculas en polímeros, lo que aumenta la solubilidad y puede promover por consiguiente la mejora en su absorción por vía oral de administración.

Araújo explica que el uso de las dispersiones amorfas vuelve a los medicamentos más biodisponibles, pero menos estables, con lo cual pueden ocurrir recristalizaciones durante el tiempo que el producto permanece en los anaqueles de las farmacias, lo que afectaría su efecto.

“La dispersión amorfa es una tecnología muy utilizada en la industria farmacéutica. Se encuentra presente en diversos medicamentos existentes en el mercado. Hay muchos casos de fármacos que no se disuelven bien en el tracto gastrointestinal. Por eso esta técnica contribuye incrementando la biodisponibilidad por vía oral, tanto en los ensayos preclínicos como en los ensayos clínicos.”

El equipo de investigadores ha venido realizando estudios con miras a mejorar fármacos que ya se encuentran presentes en el mercado desde hace años y que, cuando se los potencia (para lograr una mejor absorción, por ejemplo), pueden reposicionarse para su prescripción con otras aplicaciones terapéuticas.

En otro estudio, también publicado en el International Journal of Pharmaceutics, el grupo utilizó luz sincrotrón del Argonne National Laboratory, emplazado en las inmediaciones de Chicago (Estados Unidos), para analizar el flubendazol, un antiparasitario desarrollado en la década de 1970. Este trabajo, realizado en colaboración con la Purdue University (EE. UU.), también contó con el apoyo de la FAPESP.

“En estudios recientes ha quedado demostrado que el flubendazol posee potencial como para convertirse en adyuvante de terapia antitumoral, por ejemplo. No obstante, posee escasa solubilidad, lo que impide actualmente su uso con ese fin, pues no se disuelve en el tracto gastrointestinal. Por eso procuramos mejorar la fórmula con miras a hacer posible su administración por vía oral”, dice.

Pese a que no emplearon técnicas de levitación acústica en ese estudio, los investigadores también analizaron la dispersión de sistemas amorfos. “Observamos que existe una relación entre la estructura de la dispersión amorfa y la estabilidad. Estudiamos las interacciones entre el flubendazol y un polímero llamado hidroxipropilmetilcelulosa [un excipiente muy utilizado en cápsulas]. De ese modo, logramos prever donde se produce la formación de cristales y diseñar la mejor formulación”, comenta.

Puede leerse el artículo intitulado Acoustic levitation and high-resolution synchrotron X-ray powder diffraction: A fast screening approach of niclosamide amorphous solid dispersions en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517321004166#!. 

En tanto, el artículo Amorphous dispersions of flubendazole in hydroxypropyl methylcellulose: Formulation stability assisted by pair distribution function analysis se encuentra disponible en el siguiente vínculo: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517321003057.