Identifican un mecanismo celular clave que desencadena la neumonía en humanos

Un estudio mostró que el virus de la gripe perjudica la defensa contra los neumococos, fundamentalmente la acción de los monocitos. Los datos se analizaron con un recurso desarrollado con el apoyo de la FAPESP

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – La situación es relativamente común, fundamentalmente en invierno. Primero surge una gripe que no cede. Días después, la enfermedad evoluciona hacia una neumonía.

La relación entre la gripe y la neumonía, observada por profesionales de la salud, cuenta ahora con una descripción de sus mecanismos genéticos y celulares, elaborada en el marco de un estudio realizado con voluntarios del Reino Unido.

En un artículo al respecto, publicado en la revista Nature Immunology, se describe por primera vez un mecanismo celular clave que controla la proliferación y el consiguiente transporte de neumococos –las bacterias causantes de la neumonía– desde la nariz hacia los pulmones de los pacientes. Se observó también que, en humanos, la inflamación que provoca el virus de la gripe perjudica la respuesta inmunitaria innata en el control del neumococo.

Este estudio, realizado por científicos del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP– y de la Facultad de Medicina Tropical de Liverpool (Reino Unido), contó con el apoyo de la Bill & Melinda Gates Foundation, del Medical Research Council del Reino Unido, de la FAPESP y del gobierno federal brasileño a través de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes).

“Con base en la comprensión y el análisis de los mecanismos celulares y genéticos y de la respuesta inmunitaria, fue posible comprobar que las muertes asociadas con la gripe están más relacionadas con la neumonía que le sucede a una gripe que con la gripe en sí misma”, dijo Helder Nakaya, investigador del CRID y uno de los autores del artículo.

Ocurre que, según se observó en el estudio, el virus de la gripe silencia la respuesta inmunitaria innata, fundamentalmente la acción de los monocitos, los leucocitos encargados de expulsar cuerpos extraños tales como virus y bacterias.

Para arribar a esta conclusión, el grupo de investigadores convocó a voluntarios para infectarlos con el virus atenuado de la gripe y con el neumococo. Este procedimiento es permitido en el Reino Unido, y durante el estudio controlado con el virus atenuado, ningún voluntario padeció neumonía efectivamente.

Por el lado brasileño del estudio, se analizaron y se interpretaron datos genéticos y celulares mediante el uso de la herramienta de bioinformática CEMiTool, desarrollada en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (USP) con el apoyo de la FAPESP en el marco del programa Jóvenes Investigadores en Centros Emergentes.

“Con esa herramienta fue posible analizar la interacción de los diversos genes entre ellos y en una cantidad muy grande de muestras, toda vez que contamos con 140 voluntarios en el estudio”, dijo Nakaya.

El viaje del neumococo

Los voluntarios fueron infectados con el virus atenuado de la gripe, contenido en la vacuna antigripal (Fluenz/ Flumist) que se aplica todos los inviernos en el Reino Unido. Luego de infectárselos con el virus, se les inyectaron muestras de la bacteria de la neumonía en sus narices. Durante todo el estudio, realizado en el transcurso de un invierno, se analizaron muestras de sangre, lavado nasal y células nasales de los voluntarios.

“Para que exista la neumonía, la bacteria debe estar en los pulmones. Pero esa misma bacteria puede vivir en las narices de las personas durante bastante tiempo y no causar ningún síntoma, fundamentalmente en adultos sanos. Con todo, por algún motivo, fundamentalmente en pacientes más vulnerables, la bacteria sale de la nariz y es transportada hacia los pulmones. Estudiamos precisamente los mecanismos que eliminan a la bacteria de la nariz impidiendo su traslado hasta los pulmones, y de qué manera el virus de la gripe altera este proceso”, dijo Daniela Ferreira, investigadora de la Facultad de Medicina Tropical de Liverpool y coordinadora de la investigación.

El estudio demostró que, a causa del virus de la gripe, hubo un aumento muy grande de las bacterias de la nariz en los voluntarios.

“Otro punto importante indica que la multiplicación excesiva de las bacterias incrementa la predisposición de los pacientes a transmitir los neumococos a otras personas. Por ende, existe el problema individual, de mayor susceptibilidad a la neumonía, y el poblacional, con una mayor transmisión de las bacterias a otras personas”, dijo Ferreira.

Las bacterias se multiplican en la nariz, toda vez que el virus silencia algunas respuestas inmunitarias, como la acción de los monocitos de expulsarlas.

“Como hicimos un seguimiento de cuáles son los genes y los mecanismos implicados en este proceso de transporte de la bacteria hasta los pulmones, detectamos también marcadores biológicos, que aparecen más expresados cuando la persona está con el virus y la infección bacteriana fuera de control. De este modo, futuramente podremos trabajar para desarrollar mejores vacunas y mejores tratamientos”, dijo Ferreira.

Es distinto en humanos

Los mecanismos inmunológicos de combate contra la colonización de neumococos han sido bien estudiados en ratones, pero seguían siendo oscuros en humanos.

Al utilizar por primera vez un modelo de desafío experimental humano con el virus atenuado y neumococo, se descubrió que a diferencia de lo que sucede en ratones, la infección de la bacteria en la nariz lleva a la rápida activación de neutrófilos (otro tipo de linfocitos) preexistentes en la nariz humana y al reclutamiento de monocitos, promoviendo así la limpieza por rotura de las vesículas (lisis) del neumococo. En los ratones, es el reclutamiento de neutrófilos y no de monocitos lo que resulta en el control de la bacteria.

“Éste es uno de los ejemplos referentes a la importancia de la confirmación de los descubrimientos realizados en estudios de modelo animal”, destacan los investigadores en el artículo.

Otra constatación fue que la vacuna con el virus atenuado es positiva para el control de la neumonía. Esta afección constituye un importante problema de salud en todo el mundo y mata a más niños con menos de cinco años que cualquier otra enfermedad. La carga de la enfermedad también se ve agravada en ancianos y en personas con enfermedad pulmonar crónica, inmunosupresión y coinfección viral.

“Lo más importante de todo este proceso es que la persona se encuentre inmune a la gripe. La vacuna de la gripe se ha mostrado beneficiosa también para evitar la neumonía”, dijo Ferreira.

El grupo ahora analiza la situación inversa: cuando primero se produce la infección por la bacteria y posteriormente por el virus de la gripe.

Puede leerse el artículo intitulado Inflammation induced by influenza virus impairs human innate immune control of neumococcus (doi: 10.1038/s41590-018-0231-y), de Simon P. Jochems, Fernando Marcon, Beatriz F. Carniel, Mark Holloway, Elena Mitsi, Emma Smith, Jenna F. Gritzfeld, Carla Solórzano, Jesús Reiné, Sherin Pojar, Elissavet Nikolaou, Esther L. German, Angie Hyder-Wright, Helen Hill, Caz Hales, Wouter A.A. de Steenhuijsen Piters, Debby Bogaert, Hugh Adler, Seher Zaidi, Victoria Connor, Jamie Rylance, Helder I. Nakaya y Daniela M. Ferreira, en el siguiente enlace: nature.com/articles/s41590-018-0231-y.