La vacuna de ADN contra el zika muestra buenos resultados en pruebas con ratones

Científicos brasileños están trabajando en el desarrollo de este inmunógeno. Los resultados de los test preclínicos se publicaron en la revista Frontiers in Immunology

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos de la Universidad de São Paulo (USP) y de la división de la Fundación Oswaldo Cruz con sede en el estado de Pernambuco (Fiocruz Pernambuco), en Brasil, están desarrollando una vacuna contra el virus del Zika. En las pruebas con ratones, la fórmula mostró eficacia al inducir la respuesta inmunitaria contra el patógeno y proteger a los roedores contra la infección. Y estos resultados salieron publicados en la revista Frontiers in Immunology.

“Generalmente, cuando hace referencia a vacunas, se piensa en la inoculación de virus atenuados o inactivados. Pero las vacunas de ADN constituyen una tecnología más avanzada, que ha evolucionado en el transcurso de los últimos 30 años y se ha convertido en una poderosa plataforma terapéutica. En este trabajo diseñamos cuatro fórmulas de vacuna de ADN que codifican parte del complejo proteico que recubre exteriormente al virus del Zika. Y seleccionamos a aquella que se mostró más eficaz”, informa Maria Sato, docente de la Facultad de Medicina (FM) de la USP y autora corresponsal del artículo.

Aparte de ser tecnológicamente más avanzadas, las vacunas de ADN tienden a ser más baratas y potencialmente más eficientes que las elaboradas con virus inactivados o atenuados. “Es una tecnología de bajo costo y es relativamente fácil trabajar con ella, pues permite diseñar una fórmula vacunal basada en la selección de las partes más importantes del virus y agregarle sustancias [adyuvantes] que potencien la respuesta inmunitaria. Así y todo, el desafío para las vacunas génicas reside en lograr una inmunogenicidad [respuesta vacunal]”, explica Franciane Teixeira, primera autora del estudio, realizado durante su doctorado en la FM-USP.

Esta investigación cuenta con el apoyo de la FAPESP en el marco de dos proyectos (19/25119-7 y 18/18230-6). Y también contó con financiación de la Fundación de Apoyo a la Ciencia y la Tecnología del Estado de Pernambuco (Facepe), del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil, de la Fundación Oswaldo Cruz y del programa Horizon 2020, de la Unión Europea.

Una vacuna de ADN

Con la ayuda de técnicas de biología molecular, los investigadores seleccionaron tramos del genoma del virus del Zika que codifican parte del complejo proteico que recubre exteriormente al virus: la proteína premembrana (prM) y la proteína de envoltura (E). Asimismo, efectuaron la deleción de partes específicas de la envoltura vírica.

Para que permaneciera estable, se insertó la secuencia génica seleccionada en una estructura denominada plásmido, una molécula circular de ADN obtenida en una bacteria que no causa enfermedad en humanos y que en este caso funciona como una fábrica de proteínas.

Cuando se inocula la fórmula vacunal, la estructura formada por el plásmido (que corresponde a la vacuna de ADN en sí misma) se interna en el núcleo de las células del organismo inmunizado. Allí dentro, se descifra el código de la secuencia vacunal y empiezan a producirse proteínas iguales a las existentes en la estructura del virus del Zika. Esto hace que las células de defensa de este mismo organismo identifiquen a las proteínas como si fuesen el propio virus y entonces comiencen a producir anticuerpos que neutralizan al patógeno y a desencadenar otros mecanismos que dotan de protección.

“Cabe hacer hincapié en que, al igual que las vacunas de ARNm [ARN mensajero], como las de Pfizer y de Moderna contra el COVID-19, las vacunas de ADN no alteran el código genético de los inmunizados, no crean una nueva especie ni causan enfermedades autoinmunes. Son tecnologías seguras, pero que fueron objeto de una avalancha de fake news y desinformación”, afirma Isabelle Viana, investigadora de la Fiocruz Pernambuco y codirectora de Teixeira.

“Somos el resultado de miles de millones de años de evolución, con interacciones constantes con otros ADN, tal como sucede cuando nos infectamos con un patógeno, por ejemplo”, añade la investigadora.

La proteína de envoltura

Los investigadores seleccionaron como blanco vacunal a las proteínas que recubren la superficie del virus del Zika, con relieve para una denominada proteína de envoltura, la principal inductora de anticuerpos protectores (neutralizantes) contra la infección. “Apuntamos a evaluar la modulación de las áreas que componen la proteína de la envoltura vírica y para ello removimos las áreas de esa proteína que la retienen en la membrana celular, a las que se denomina segmentos stem y transmembrana”, explica Teixeira.

Según las autoras del estudio, este abordaje facilitó la expresión mejorada de esas proteínas del virus del Zika en el organismo tras la inmunización, lo que generó un incremento de la producción de anticuerpos contra el virus.

La fórmula denominada ZK_ΔSTP se mostró mucho más inmunogénica en comparación con las otras tres que diseñó el grupo de investigadores. “Esta estrategia corresponde a la remoción de toda la zona de anclaje a la membrana celular de la proteína de envoltura del virus del Zika, manteniendo expresados únicamente sus segmentos extracelulares. El inmunógeno indujo una alta respuesta del sistema inmunitario adaptativo en ratones adultos, con altos niveles de anticuerpos neutralizantes [respuesta humoral] y generación de linfocitos T y B [respuesta celular]”, comenta.

La incorporación de sales de hidróxido de aluminio como adyuvantes generó una respuesta neutralizante sostenida que protegió a los ratones tras su exposición al virus. “Los resultados demostraron que la fórmula inmunizante es eficiente y que su desarrollo debe seguir adelante partiendo de nuevos estudios traslacionales”, afirma Teixeira.

Los retos

Pese a los avances científicos realizados desde el último brote de zika en el continente americano, aún no existen ni vacunas no tratamientos aprobados contra esta enfermedad. Aparte de las cuestiones económicas, existe una particularidad del patógeno que hace que el desarrollo de un compuesto inmunizante se erija como un especial desafío: el virus del Zika es muy parecido a los cuatro serotipos del dengue.

“El riesgo reside en que se produzca lo que denominamos una reacción cruzada, es decir, que los anticuerpos producidos por la vacuna contra el virus del Zika reconozcan a los virus del dengue. Esto puede parecer incluso positivo en un primer momento, pero, de no trabajárselo bien, puede revestir cierto riesgo”, dice Viana.

La investigadora explica que es común que una segunda infección con dengue sea más grave, debido a que el organismo ya ha desarrollado anticuerpos contra ese virus.

“En caso de que esos anticuerpos no sean lo suficientemente potentes como para evitar una segunda infección con otro serotipo de dengue, se concreta un efecto contrario. Los anticuerpos se unen al virus y hacen que las células del hospedante engloben al patógeno con mayor facilidad. De este modo, el propio cuerpo ayuda al virus a infectar a las células”, explica.

Viana comenta que estudios llevados a cabo por su grupo han demostrado que prácticamente toda la población brasileña posee inmunidad contra al menos un serotipo del dengue. “Por ende, existe una preocupación cuando se formula una vacuna contra el virus del Zika, que consiste en asegurarse de que las personas que ya tuvieron dengue no pasen por este fenómeno. En las pruebas que realizamos en ratones, nuestra fórmula vacunal indujo únicamente la neutralización del virus del Zika, lo que constituye una excelente indicación de que no identifica a los serotipos del virus del dengue y, por lo tanto, no induce una reacción cruzada”, afirma.

Puede leerse el artículo intitulado Enhanced immunogenicity and protective efficacy in mice following a Zika DNA vaccine designed by modulation of membrane-anchoring regions and its association to adjuvants en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2024.1307546/full.