Un fenómeno que suele llevar a las células humanas a la muerte parece ser vital para ciertos parásitos

Las roturas de ADN causan daños celulares en diversos organismos, pero aparentemente son importantes en el ciclo de vida de las especies que causan el mal de Chagas, la enfermedad del sueño y la leishmaniasis. Su estudio allana el camino hacia el desarrollo de tratamientos más eficaces

André Julião | Agência FAPESP – Un fenómeno que normalmente es letal para las células –la rotura de la doble hélice que forma el ADN– parece ser importante en el ciclo de vida de los tripanosomátidos, una familia de parásitos que infecta a los humanos y causa dolencias tales como el mal de Chagas, la enfermedad del sueño y la leishmaniasis.

Esta hipótesis se plantea en un estudio apoyado por la FAPESP y publicado en la revista Frontiers in Cell and Developmental Biology. De confirmársela, la misma puede abrir el camino hacia el desarrollo de tratamientos más eficaces que los actualmente disponibles.

“El sentido común indica que las denominadas roturas del ADN en forma de doble cadena son perjudiciales para cualquier tipo de células. Con todo, cuando se analizan algunos tripanosomátidos, vemos que eso no se aplica”, comenta el autor del estudio, Marcelo Santos da Silva, investigador del Instituto de Biociencias de Botucatu, de la Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp), en Brasil.

Las roturas del ADN en forma de doble cadena son lesiones normalmente fatales para las células, causadas por una amplia gama de condiciones. Pueden generarse debido a complicaciones en el propio organismo, tales como desperfectos acaecidos durante la duplicación del ADN o en el intento de reparar la oxidación en el código genético.

También pueden ser producto de estímulos externos, tales como las alteraciones químicas causadas por medicamentos o por la radiación ionizante, de allí que constituyan el mecanismo de acción de algunos tratamientos antitumorales.

En el referido artículo, Santos da Silva efectúa una revisión de los estudios existentes hasta este momento que muestran de qué manera los tripanosomátidos dependen de este fenómeno, mortal en otras células, para proseguir su ciclo de vida. Pero ninguna de esas investigaciones ahondó en la importancia de las roturas del ADN para los parásitos, un conocimiento que puede llevar al desarrollo de nuevos tratamientos.

Distintas funciones

“El Trypanosoma brucei [causante de la enfermedad del sueño, prevalente en África], por ejemplo, depende de un proceso en el que se debe cambiar un gen por otro para escapar del sistema inmunitario del hospedante. En algunas poblaciones de este parásito, esto sucede mediante la rotura del ADN en forma de cadena doble. Así es como logran esquivar la acción del sistema inmunitario y perpetuarse”, explica Santos da Silva.

El Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas, que afecta a alrededor de 10 millones de personas principalmente en América, es conocido por su reproducción en forma asexuada.

Sin embargo, estudios realizados durante las últimas dos décadas han mostrado la existencia de intercambio de material entre distintos linajes de T. cruzi, lo que puede indicar la reproducción sexuada y el consiguiente incremento de la variabilidad genética.

Para reproducirse de esta forma, los parásitos se benefician con la rotura del ADN de doble cadena. Otra evidencia de este intercambio reside en que los linajes con material genético híbrido poseen una expresión mayor de proteínas vinculadas con la rotura del ADN.

Por último, los parásitos causantes de la leishmaniasis –una enfermedad que puede presentar las formas visceral o cutánea y que causa distintos problemas de salud– son conocidos porque exhiben elementos repetidos en el código genético. Esta característica se ve favorecida por la rotura del ADN de cadena doble y ocurre sobre todo en condiciones de estrés en el ambiente, y como forma de resistir a los medicamentos existentes contra las especies de Leishmania.

“Son tres ejemplos en los cuales la rotura del ADN en su forma de doble hélice parece beneficiar a los tripanosomátidos en lugar de perjudicarlos. Por ende, debe repensarse la visión de que este proceso es necesariamente perjudicial, toda vez que puede constituir un camino con miras a concretar nuevos abordajes tendientes a comprender el ciclo de vida de estos parásitos y efectuar quizá acciones específicas para eliminarlos”, señala Santos da Silva, quien actualmente investiga a fondo este fenómeno.

Estas tres afecciones cuyos agentes constituyeron el objeto de la referida investigación son algunas de las 20 enfermedades tropicales desatendida (ETD), que afectan a más de 1.000 millones de personas en el mundo. Las ETD se caracterizan por la ausencia de tratamientos eficaces y por afectar mayoritariamente a las poblaciones pobres (lea más en: https://agencia.fapesp.br/32127/ −en portugués− y https://agencia.fapesp.br/37456/). 

Veneno versus remedio

El hecho de develar de qué manera se concreta la rotura del ADN de cadena doble en los tripanosomátidos puede allanar el camino hacia la concreción de estudios de posibles tratamientos para las enfermedades que los mismos causan. Los medicamentos utilizados actualmente contra las afecciones provocadas por parásitos son poco eficientes o causan cuantiosos efectos colaterales.

Entre las innumerables moléculas puestas a prueba en laboratorio actualmente que exhiben potencial como para convertirse en nuevos fármacos se encuentran las fosfolipasas, presentes en los venenos de las serpientes.

En otro artículo firmado junto a un equipo de investigadores de instituciones de Brasil y Francia, Ribeiro da Silva reúne los estudios con fosfolipasas y diversas familias de parásitos. Aparte de los tripanosomátidos, en ese trabajo se incluyó a helmintos, Toxoplasma y Plasmodium.

Los helmintos son parásitos más conocidos como gusanos y responden por buena parte de las enfermedades tropicales desatendidas. En tanto, el Toxoplasma gondii es el protozoo causante de la toxoplasmosis (que no pertenece al grupo de las ETD) y puede atacar a todos los órganos, causar infección generalizada y diversas discapacidades. A su vez, los plasmodios causan la malaria y son predominantemente transmitidos por mosquitos.

Las fosfolipasas de diversas serpientes han sido testeadas contra estos agentes: entre estas especies de ofidios se encuentran algunas de los géneros Bothrops, el de las yararás, y Crotalus, el de las de cascabel, presentes en Brasil, según lo revela el estudio.

“Existe un potencial muy grande por explorarse concerniente a los venenos de serpientes. No obstante, una crítica que hacemos es que muchos de esos trabajos se concretaron con las fases de los parásitos que infectan a los insectos y no los humanos. Aun así, los resultados suministran una buena idea acerca de las posibilidades que estas moléculas brindan. Hay que seguir avanzando”, afirma el investigador.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un proyecto coordinado por Nilmar Silvio Moretti, docente de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

Puede leerse el artículo intitulado DNA Double-Strand Breaks: A Double-Edged Sword for Trypanosomatids en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.669041. 

En tanto, la publicación Panacea within a Pandora's box: the antiparasitic effects of phospholipases A2 (PLA2s) from snake venoms se encuentra disponible en: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471492221001690.