Vinculan una variante genética a los trastornos digestivos de los pacientes con la enfermedad de Chagas

Fue en un trabajo que salió publicado en la revista Biomedicines. Este resultado puede ser clave en la búsqueda de nuevos tratamientos destinados a quienes desarrollan la condición conocida como megaesófago

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – La enfermedad de Chagas, causada por el protozoo Trypanosoma cruzi, afecta a alrededor de 8 millones de personas en el mundo, de las cuales más de una tercera parte desarrollan problemas cardíacos o digestivos graves, con mayor riesgo de muerte. Sin embargo, aún es poco conocido el proceso que deriva en ese cuadro clínico. 

Una investigación encabezada por científicos brasileños y publicada en la revista Biomedicines muestra la existencia de una mutación mitocondrial presente en pacientes con megaesófago, una enfermedad que se caracteriza por una dilatación esofágica que ocasiona una disfunción de la musculatura. Este camino puede ser clave en la búsqueda de nuevos tratamientos.  

Los resultados de este estudio sugieren que en los portadores de estas mutaciones el incremento de la producción de un mediador inflamatorio, la citoquina interferón gamma, provoca un estrés oxidativo que deriva en una disfunción mitocondrial en las neuronas. Esta degeneración de las neuronas presentes en la pared del esófago contribuye para el desarrollo de la enfermedad. 

“Tras años de investigación, logramos entender mejor este mecanismo de la disfunción mitocondrial inducida por el interferón gamma. La importancia de este hallazgo reside precisamente en el hecho de que podremos ir en busca de fármacos específicos capaces de mitigar esta alteración”, resume en declaraciones a Agência FAPESP el inmunólogo Edecio Cunha-Neto, investigador del Instituto del Corazón (InCor), vinculado a la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), en donde es docente del Departamento de Clínica Médica.

Cunha-Neto es uno de los autores corresponsales del artículo, junto al investigador Christophe Chevillard, de la Aix-Marseille Université, de la Francia. Y el estudio contó con el apoyo de la FAPESP. 

El profesor, quien estudia desde hace más de 30 años casos de cardiomiopatía provocada por la enfermedad de Chagas, explica que ya se había demostrado que estos pacientes padecían una alteración inflamatoria, medida por la cantidad de interferón gamma existente en su sangre. 

Al analizar el material extraído del corazón de pacientes con el mal de Chagas sometidos a trasplantes cardíacos, los científicos observaron un trastorno en el metabolismo energético del órgano, con una merma de una gran cantidad de proteínas y enzimas ligadas a la producción de ATP, las siglas que identifican a la molécula de trifosfato de adenosina, la principal forma de energía química de las células. Estos resultados corroboraron estudios anteriores que muestran una mengua del metabolismo energético in vivo en el corazón de los pacientes chagásicos.

Mediante análisis funcionales y de proteómica, quedó demostrado en un estudio anterior que los niveles elevados de la citoquina interferón gamma en pacientes con cardiomiopatía provocada por enfermedad de Chagas disminuyen el metabolismo energético de las células, lo que lleva a la disfunción mitocondrial en el tejido cardíaco.

Las mitocondrias son los orgánulos responsables de la provisión de energía a las células. Poseen un genoma propio, el ADN mitocondrial (ADNmt), con 16.569 nucleótidos sujetos a mutaciones, y existen alrededor de 1.500 genes mitocondriales codificados en el núcleo celular. Algunas mutaciones pueden llevar al desarrollo de enfermedades mitocondriales.

“En el tratamiento de esos cardiomiocitos con interferón gamma, logramos detectar que había una disminución de la producción de ATP. Por eso trabajamos con la hipótesis de que el interferón gamma puede actuar también en otras formas sintomáticas de la enfermedad, mediante una mengua de la función mitocondrial. Entonces empezamos a estudiar los casos de dilatación esofágica”, añade Cunha-Neto.

Del total de pacientes con la enfermedad de Chagas, se estima que el 10 % registra alteraciones del sistema digestivo y un 30 % desarrolla problemas cardíacos, con una tasa de mortalidad de esas personas con enfermedades cardíacas que se sitúa alrededor del 60 % en dos años, mientras que para otras formas de cardiomiopatías es del 30 % en idéntico período. En octubre, la Sociedad Brasileña de Cardiología (SBC) emitió una nueva directriz para la cardiomiopatía derivada de la enfermedad de Chagas que incluye la actualización de las recomendaciones de tratamiento.

La enfermedad de Chagas, clasificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una Enfermedad Tropical Desatendida (ETD), es transmitida fundamentalmente a través de los excrementos contaminados de la vinchuca, una chinche que, al picar al hombre, elimina también al parásito.

Otras vías de transmisión han aumentado en diversos países, en Brasil inclusive: entre ellas se encuentra la ingestión oral debido al consumo de alimentos contaminados por vinchucas infectadas, el paso del parásito de la madre al bebé durante la gestación, las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos. Cuanto más precoz es el diagnóstico y el comienzo del tratamiento, mayores son las probabilidades de cura.

El análisis genético

Al aplicar la secuenciación completa del exoma –la fración del genoma codificante de proteínas−, los investigadores habían observado anteriormente una segregación de variantes genéticas mitocondriales raras con la cardiopatía chagásica crónica en familias con múltiples casos de enfermedad de Chagas. 

En la investigación publicada ahora, el grupo efectuó la secuenciación completa del exoma de 13 pacientes con megaesófago provocado por la enfermedad de Chagas. Entre los individuos con problemas digestivos, alrededor del 40 % exhibió la misma variante mitocondrial (o MRPS-18B P230A). Dicha variante se encuentra presente en el 18 % de los pacientes portadores de cardiopatía chagásica crónica, pero solamente en un 2 % de la población brasileña en general. 

Partiendo de su sangre, se aislaron linfoblastos, es decir, células con capacidad de multiplicarse indefinidamente y con la constitución genética exacta del paciente. Los científicos emplearon esas células con y sin la mutación para evaluar el efecto del interferón gamma sobre la función mitocondrial.

El resultado indicó que el paciente homocigoto para la mutación mitocondrial produjo menos ATP en presencia de interferón gamma que las células de los pacientes que carecían de la mutación.

Recientemente, el grupo obtuvo la aprobación de una nueva línea de investigación con miras a estudiar casos de familias con mutaciones mitocondriales. La idea es tratar a los modelos con inhibidores de la señalización del interferón gamma y sustancias protectoras de las mitocondrias para evaluar su resultado. 

Entre las sustancias que podrán utilizarse se encuentran la metformina, un medicamento oral contra la diabetes, y el resveratrol, que es el principio activo de ciertas plantas con efecto antioxidante. Ambas fueron capaces de mitigar la disfunción mitocondrial inducida por el interferón gamma en los cardiomiocitos.

“Efectuaremos un barrido de 1.700 fármacos que ya se aplican con pacientes y cuya seguridad se encuentra establecida para saber si lograremos hallar otros que posean ese efecto mitigador de la acción del interferón gamma sobre los cardiomiocitos”, dice Cunha-Neto.

Puede leerse el artículo intitulado Chagas Disease Megaesophagus Patients Carrying Variant MRPS18B P260A Display Nitro-Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Response to IFN-Gamma Stimulus en el siguiente enlace: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36140315/.